頭孢唑肟鈉的合成論文

　　【摘要】  簡化頭孢唑肟鈉的合成路線。方法 以7?氨基?3?去甲基?3?頭孢烷酸為原料，與2?（2?氨基?4?噻唑基）?2?甲氧亞胺?乙酰?苯并噻唑硫酯反應制得頭孢唑肟酸，再與異辛酸鈉反應制得頭孢唑肟鈉。結果與結論 所制得的產品質量好，產率達87?4%。本方法操作簡便，適于工業(yè)化生產。
　　
　　Abstract:Ceftizoxime was prepared through the reaction of 7?amino?3?cephem?4?carboxylic acid with 2?(2?aminothiazol?4?yl)?2?(Z)?methoxyiminoacetic acid S?benzthiazolyl thioester, followed  by the reaction with sodium 2?ethylhexanoate. The yield was 87.4%. The synthesis is simple and suitable for industrial production of ceftizoxime sodium. .
　　
　　Key words:ceftizoxime sodium ;synthesis;7?amino?3?nor?3?cephem?4?carboxylic acid
　　
　　頭孢唑肟鈉(ceftizoxime sodium)是由日本騰澤藥品工業(yè)公司開發(fā)，并于1982年首先在日本上市，商品名為ceftizox。本品屬第三代頭孢菌素抗生素，具有廣譜、高效、耐酶、低毒和能通過血腦屏障的特點［1~2］，臨床上廣泛用于治療各種中、重度感染。
　　
　　有關頭孢唑肟鈉的合成，文獻［3］報道了2條合成路線。第1條是以7?苯乙酰氨基?3?頭孢菌素?4?羧酸對甲氧芐酯為原料，在C7位側鏈引入2?順?甲氧亞氨基
　　
　　?2?（2?甲酰氨基）噻唑乙酸，之后脫去C4位引入側鏈的保護基團，得到頭孢唑肟酸，再與成鹽劑制得頭孢唑肟鈉，此路線多次脫去保護基團，延長了反應步驟，增加了操作程序及生產成本。第2條是以7?氨基?3?去甲基?3?頭孢烷酸（7?ANCA）為原料與氨噻肟乙酸直接縮合得頭孢唑肟酸再成鹽，此路線副反應較多，所得產物需經柱層析純化。
　　
　　結合國內實際情況，本文對第2條路線進行改進，以7?ANCA為原料，與2?（2?氨基?4?噻唑基）?2?甲氧亞胺?乙酰?苯并噻唑硫酯（AE?活性酯）縮合制得頭孢唑肟酸，再與成鹽劑反應得頭孢唑肟鈉。合成路線見圖1。
　　
　　1  實驗部分
　　
　　1.1  主要試劑和儀器　　7?氨基?3?去甲基?3?頭孢烷酸(7?ANCA,浙江臺州新星制藥廠)，2?（2?氨基?4?噻唑基）?2?甲氧亞胺?乙酰?苯并噻唑硫酯（AE活性酯，山東沂源制藥廠，HPLC法純度99.7%），其他試劑為工業(yè)品。
　　
　　Brucker 400 核磁共振儀，Agilent 1100高效液相色譜儀。
　　
　　1.2  頭孢唑肟酸的合成［4~5］　　取7?ANCA10 g（0.050 mol）加入二氯甲烷160 mL中，攪拌成混懸液，室溫下滴加三乙胺14 mL（0?100 mol），滴畢，攪拌10 min,將AE活性酯19?36 g（0.050 mol）加至上述溶液中，在25～30 ℃反應5 h。反應畢，用200 mL×2水提取，合并水相，濾過，將水溶液調pH至5.5，加入活性炭0.2 g，室溫脫色30 min,濾過，水洗濾餅，合并濾液，用2 mol/L鹽酸將濾液pH調至2.0，析出淡黃色固體，濾過，用二氯甲烷（30 mL×3）洗濾餅，真空干燥，得頭孢唑肟酸17.3 g，收率90.3%,HPLC歸一化法純度99%以上。
　　
　　圖1  頭孢唑肟鈉的合成路線（略）
　　
　　Fig.1  Synthesis of ceftizoxime sodium
　　
　　1H?NMR (DMSO?d6) δ:3.34~3.66（2H,m），3.84(3H,s),5.09(1H,d,J=4.8 Hz),5.81(1H,dd,J=4.8 Hz,8.4 Hz),6.47~6.49(1H,m),6.73(1H,s),7.23(2H,s),9.61(1H,d,J=8.4 Hz)，數據與文獻［3］一致。
　　
　　1.3  頭孢唑肟鈉的合成　　取10 g（0.026 mol）頭孢唑肟酸溶于20 mL去離子水中，攪拌成混懸液，在5 ℃下滴加三乙胺4.1 mL（0.029 mol），攪拌溶解，加入活性炭0.2 g，脫色30 min，濾過，少量水洗濾餅，合并有機層，5 ℃下滴加異辛酸鈉6 g(0.036 mol)與乙醇10  mL形成的溶液，加畢，攪拌40 min,緩慢滴加乙醇100 mL,析出類白色固體，攪拌2 h,濾過，30 ℃真空干燥4 h，得類白色粉末9.2 g，收率87.4%（文獻［3］收率84?2％），HPLC歸一化法純度99%以上。1H?NMR(DMSO?d6) δ:3.35（2H，m），3.47(3H,s),4.95(1H,d,J=3.9 Hz),5.62(1H,dd,J=3.8 Hz,6.6 Hz),5.96(1H,m),6.71(1H,s),7.23(2H,s),9.51(1H,d,J=6.6 Hz)。
　　
　　2  結果與討論
　　
　　2.1  C7位縮合方法的選擇
　　
　　文獻［6］報道的C7位縮合方法有酰氯法、活性酯法及二環(huán)己基碳二亞胺（DCC）直接脫水等方法。酰氯法要求無水操作，且需要在低溫下進行；采用DCC做縮合劑時，側鏈氨基需保護。綜合以上方法，本文采用活性酯法，工藝簡單，反應條件溫和，所得產物雜質少，產率高。
　　
　　2.2  成鹽劑的選擇
　　
　　據文獻［6］報道，合成頭孢唑肟鈉所選用的鹽有碳酸氫鈉和氫氧化鈉，后者堿性太強易使β?內酰胺環(huán)斷裂開環(huán)，前者在成鹽后過量的碳酸氫鈉難除去，本文采用異辛酸鈉/乙醇溶液作為成鹽劑，有利于工業(yè)化生產，所得產品純度高，過量的異辛酸鈉易除去。
　　
　　致謝：核磁共振由中山大學測試中心完成，高效液相色譜法由本公司研究所分析室完成，在此一并感謝！

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