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均勻設計法篩選蟾酥貼劑的透皮吸收促進劑論文
目的 篩選蟾酥貼劑的復合型透皮吸收促進劑。方法 以裸鼠皮膚為實驗屏障，應用均勻設計法從氮酮、丙二醇、油酸中選擇蟾酥貼劑的最佳吸收促進劑及其最佳配比。結(jié)果 氮酮、丙二醇、油酸的質(zhì)量分數(shù)配比為6%∶10%∶0%時，蟾酥貼片中的蟾酥有最大的透皮速率常數(shù)。結(jié)論 氮酮丙二醇復合透皮吸收促進劑可促進蟾酥中蟾毒內(nèi)酯類成分的透皮吸收。Abstract:Objective To optimize the skin penetration enhancers of arenobufagin patch.Methods Uniform design was used to optimize the 3 factors in the patch, namely azone, propylene glycol and oleic acid.Results and Conclusion The transdermal absorption reached a maximum when the ratio of azone, propylene glycol and oleic acid was 6%∶10%∶0%.
Key words:Arenobufagin; uniform design; azone; propylene glycol; oleic acid
蟾蜍為蟾蜍科動物中華大蟾蜍 Bufo bufo gargarizans Cantor 或黑眶蟾蜍 Bufo melanostictus Schneider 的干燥分泌物，具有解毒、止痛、開竅醒神的功效，臨床用于治療癰疽疔瘡、咽喉腫痛、中暑神昏、腹痛吐瀉等。由于毒性較大，常外用于治療腫瘤、肩周炎等，因而有必要進行其透皮給藥基礎研究。經(jīng)皮給藥系統(tǒng)（transdermal drug delivery systems, 簡稱TDDs）或稱經(jīng)皮治療系統(tǒng)（trandermal thrapeutic systerms 簡稱TTS）是藥物經(jīng)由皮膚吸收進入人體血液循環(huán)并達到有效血藥濃度、實現(xiàn)疾病治療或預防的一類制劑。這類制劑在歐美國家習稱為貼劑（patch），在國內(nèi)多定名為貼片。由于皮膚是限制藥物吸收程度和速度的屏障，在經(jīng)皮給藥系統(tǒng)研究中，透皮吸收促進劑的選擇是關鍵。本文以Franz擴散池為實驗工具，用均勻設計法篩選了蟾酥貼劑的復合透皮吸收促進劑，旨在為蟾酥經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的研究提供實驗基礎。
1 實驗材料
蟾酥（購于南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院中藥房，經(jīng)南方醫(yī)科大學陳興興教授鑒定符合藥典標準）；脂蟾毒內(nèi)酯對照品(中國藥品與生物制品檢定所)。聚丙烯酸酯壓敏膠、硅橡膠壓敏膠、聚異丁烯壓敏膠（藥用，廣州市化學工業(yè)研究所），PVA1788（藥用，廣州南方化玻公司）。
貝克曼紫外分光光度計（美國貝克曼公司）；滲透擴散裝置(中國藥科大學藥劑教研室提供)；SHZ?82型電熱恒溫水浴箱(江蘇太倉醫(yī)療器械廠)；多功能磁力攪拌器(安徽省天長恒運電器廠)。
雄性健康2周齡Balb/c裸鼠，由南方醫(yī)科大學實驗動物中心提供。
2 方法與結(jié)果
2.1 皮膚滲透液中蟾毒內(nèi)酯分析方法的建立
2.1．1 標準曲線的制備［1］
精密稱取脂蟾毒內(nèi)酯，加少量無水乙醇溶解后，定量轉(zhuǎn)移至100 mL容量瓶中，配制成質(zhì)量濃度為0.206 mg/mL蟾毒內(nèi)酯標準溶液。取上述蟾毒內(nèi)酯標準液0.4、0.8、1.2、1.6、2.0 mL各2份，一份置于10 mL容量瓶中，加乙醇?生理鹽水溶液（體積比50∶50）至刻度，另一份精密加入質(zhì)量分數(shù)4％氫氧化鈉水溶液2 mL，用乙醇稀釋成刻度，搖勻，室溫放置40 min后于360 nm處測定水解前后的吸光度，計算吸光度差值ΔA，以ΔA對蟾毒內(nèi)酯濃度進行回歸。
2.1．2 干擾試驗
按“2.2.3”項的透皮試驗方法，取12 h時間點的透皮接收液適量，在200～390 nm波長范圍內(nèi)掃描，研究透皮接收液中的其他成分是否會干擾蟾毒內(nèi)酯的含量測定。
2.2 透皮吸收試驗
2.2.1 皮膚的處理
裸鼠（18～20 g）處死后直接取腹部皮膚，仔細剝離皮下脂肪層，置于生理鹽水中于-40 ℃冷凍保存，實驗前自然解凍，于1周內(nèi)進行實驗。
2.2.2 透皮吸收擴散裝置［2］
透皮吸收擴散裝置由上下兩只筒狀玻璃管對合而成，夾于玻璃管間的皮膚將其分成上下兩室。上室為擴散室，下室為接受室，在接受室的底部連有一個取樣管，供取樣、補充接收液和排除氣泡用，擴散室和接受室直徑1.6 cm，滲透面積為2.01 cm2，實驗中以潛水式多功能電磁攪拌器維持接受室動態(tài)環(huán)境，實驗維持32 ℃經(jīng)皮滲透條件。
2.2.3 透皮吸收試驗方法
將所制備蟾酥貼片貼于預處理動物皮膚，注意結(jié)合緊密勿有氣泡，然后固定在滲透擴散裝置的擴散室與接受室之間，貼片的背襯層面向擴散室。在接受室中注入接收液17.0 mL，液面恰與皮膚內(nèi)層接觸，開動電磁攪拌器和恒溫水浴，保持恒速攪拌（約200 r/min）和恒溫，在設定時間取樣5.0 mL置具塞試管中，每次取樣后均補加相同體積的新鮮接收液并排除接受室中的氣泡，樣液經(jīng)微孔濾膜過濾后，于360 nm處測定吸光度，代入標準曲線求出相應的藥物濃度，按下式計算累積滲透量（Q）：
Q=Cn×17+∑n－1i=1Ci×5Aug
式中，Cn：第n個取樣點測得的藥物濃度（μg/mL），Ci：第i個取樣點測得的藥物濃度（μg/mL），A：滲透面積（cm2）。以累積滲透量Q對時間t1/2進行線性回歸所得方程即為Higuchi方程，所得斜率(K)即為透皮速率常數(shù)（J，μg·h·cm-2）。
2.3 蟾酥貼片的制備
精密稱取處方量蟾酥及處方量的PVA、促滲劑，置適量體積分數(shù)為70%的乙醇中，加熱回流使溶解，鋪膜、烘干，脫膜，用流延工藝涂布壓敏膠后，與背襯層和保護層復合即得成品。
2.4 透皮吸收促進劑的篩選
采用均勻設計［3］，以丙二醇（X2）、油酸鈉（X3）、氮酮（X1）3種促進劑的5種不同質(zhì)量分數(shù)進行試驗，計算每次試驗的透皮速率常數(shù)，水平安排見表1。每次試驗的Higuchi方程和透皮速率常數(shù)見表2。表1 因素和水平（略）表2 Higuchi方程及透皮吸收速率常數(shù)（略）
用計算機將表中各因素的各水平對透皮速度率常數(shù)（J）進行回歸，得多元回歸方程為
Y=186.30＋2.68X1＋4.91X2－3.02X3
R=0.9943,F=29.46,S=4.40
根據(jù)回歸方程，計算優(yōu)化條件為：
X1=6%，X2=10%，X3=0%
按優(yōu)化條件，計算Y值，得Y=198.64。
對優(yōu)化條件進行驗證，按優(yōu)化條件制備3批PVA膜，按前法測定速率常數(shù)J，得平均速率常數(shù)為189.60 μg·h·cm-2。實驗結(jié)果與預測結(jié)果基本一致。
3 討 論
3．1 目前研究認為，透皮吸收促進劑的復合應用較單一應用對藥物的透皮吸收效果更佳。氮酮是第一個專門作為皮膚滲透促進劑而研制開發(fā)的化合物，用量少，對皮膚的毒性、刺激性都很低，是目前公認的一種優(yōu)良的滲透促進劑，常與極性溶劑丙二醇（PG）并用，產(chǎn)生協(xié)同作用。油酸的促滲機制是滲入角質(zhì)層細胞間脂質(zhì)中，影響脂質(zhì)雙分子層排列的密實性和流動性。丙二醇在透皮制劑中經(jīng)常用作溶媒或載體，對藥物和其他促滲劑起到溶解和均勻混合作用。丙二醇單獨作為促滲劑時可能滲入角質(zhì)層并在其中形成積蓄，由此增加藥物在角質(zhì)層中的溶解性和分配性質(zhì)。本研究結(jié)果表明，當?shù)?丙二醇的質(zhì)量比為6∶10時，蟾酥貼片中蟾毒內(nèi)酯類成分的滲透速率常數(shù)有最大值，提示丙二醇可能促進藥物滲入角質(zhì)層從而促進氮酮的滲透作用。
3.2 均勻設計是近年來解決多因素多水平問題較好的方法，是對正交設計的簡化和發(fā)展，其實驗點在考察范圍內(nèi)“均勻分散”，有效減少實驗次數(shù)，節(jié)約了時間和費用，同時又能獲得對實驗對象較全面深入的認識。本文通過均勻設計法篩選了蟾酥的透皮吸收促進劑，方案較正交設計簡單。本文結(jié)果為蟾酥經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的開發(fā)研究提供了初步理論基礎。
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