阿司匹林胃漂浮微球的制備

　　摘要:目的 制備阿司匹林胃內(nèi)滯留漂浮微球。方法 以乙基纖維素為載體材料，采用乳化―溶劑擴(kuò)散技術(shù)制備阿司匹林微球，通過(guò)正交試驗(yàn)優(yōu)選制備工藝，并對(duì)微球的體外漂浮性能，包封率，載藥量，釋放度等理化性能進(jìn)行考察。結(jié)果 該法所制微球形態(tài)圓整，大小較均勻，粒徑范圍45~200 μm，載藥量為32%，包封率為20.5%，體外12 h漂浮率為37.6%。結(jié)論 本微球制備工藝較簡(jiǎn)單，重現(xiàn)性好。體外呈現(xiàn)較好的漂浮性能與緩釋特性。

　　關(guān)鍵詞:阿司匹林; 胃漂浮微球; 乳化―溶劑擴(kuò)散法; 乙基纖維素

　　阿司匹林是具有百年歷史的傳統(tǒng)藥物，近年來(lái)在臨床研究中不斷發(fā)現(xiàn)其新用途，小劑量(75~160 mg/d)的阿司匹林具有較好的抗血栓作用，臨床表現(xiàn)為防治心肌梗死和缺血性腦血管疾病[1]。阿司匹林為弱酸性藥物，在胃及小腸上段易吸收，但對(duì)胃腸道黏膜刺激性較大，長(zhǎng)期服用易誘發(fā)胃腸道潰瘍。本實(shí)驗(yàn)以阿司匹林為模型藥物研制多單元型胃內(nèi)滯留漂浮型給藥系統(tǒng)(HBS)，采用乳化-溶劑擴(kuò)散法制得阿司匹林乙基纖維素胃漂浮型微球。藥物分散于微球內(nèi)，可避免HBS漂浮制劑在胃排空中的“全或無(wú)”效應(yīng)和胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)個(gè)體差異的缺點(diǎn)[23],減少對(duì)胃黏膜的刺激性，延長(zhǎng)藥物在胃內(nèi)的滯留時(shí)間，達(dá)到減少給藥次數(shù)，提高病人順應(yīng)性與療效，降低毒副作用的目的。

　　1 儀器與試藥

　　JJ―1型定時(shí)電動(dòng)攪拌機(jī)(江蘇省金壇正基儀器有限公司);UV―7501 紫外分光光度計(jì)(無(wú)錫科達(dá)儀器廠);ZPD6―B型溶出儀(上海黃海藥檢儀器廠)。阿司匹林對(duì)照品(中國(guó)藥品生物制品檢定所);乙基纖維素(廣東達(dá)濠精細(xì)化學(xué)品公司);聚乙烯醇(PVA―124，廣東汕頭市西隴化工廠);其余試劑均為分析純。

　　2 實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果

　　2.1 阿司匹林微球的制備[4]

　　稱取乙基纖維素適量溶解在10 mL二氯甲烷乙醇(體積比1∶1)的混合溶劑中，將阿司匹林溶解在其中制得有機(jī)相。另取一定量的聚乙烯醇(polyvinyl alcohol,PVA)溶于50 mL的水中，將有機(jī)相加入水相，在一定速度下攪拌1 h。制得的微球抽濾，水洗，40 ℃干燥即得。

　　2.2 正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)優(yōu)化制備工藝

　　根據(jù)預(yù)試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)轉(zhuǎn)速、投料比、乙基纖維素的濃度、PVA濃度4個(gè)因素進(jìn)行考察。以微球的得率、漂浮率、包封率的綜合值為考察指標(biāo)，采用L9(34)正交表設(shè)計(jì)正交試驗(yàn)優(yōu)化制備工藝，見(jiàn)表1。試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2，方差分析見(jiàn)表3。由正交試驗(yàn)與方差分析結(jié)果可知，4個(gè)因素對(duì)微球的形成及理化性質(zhì)影響順序?yàn)锳>C>D>B，其中因素A，C的影響較為顯著。最佳工藝為A3B1C2D2，即轉(zhuǎn)速為900 r/min，EC質(zhì)量濃度為3%(ρ)，EC與藥物質(zhì)量比為1∶2，PVA質(zhì)量濃度為0.75%(ρ)。表1 L9(34)試驗(yàn)因素水平表(略)表2 正交試驗(yàn)結(jié)果分析(略)

　　2.3 微球的得率測(cè)定

　　干燥后的阿司匹林微球過(guò)24目篩后稱重，與藥物和載體的投料總量相比，計(jì)算微球的得率。

　　2.4 微球的漂浮率測(cè)定

　　稱100 mg微球，分散于300 mL,0.1 mol/L的鹽酸溶液表面，室溫放置4 h后，收集漂浮在液面上的微球，干燥，稱重，計(jì)算漂浮率。表3 方差分析表(略)

　　2.5 微球載藥量與包封率測(cè)定

　　2.5.1 測(cè)定波長(zhǎng)的選擇

　　稱取阿司匹林對(duì)照品適量，加乙醇溶解，使成1 mg/mL，再用0.1 mol/L 氫氧化鈉溶液制成20 μg/mL溶液。照分光光度法在200~400 nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)掃描[5]。結(jié)果顯示本品在296 nm處有最大吸收，選擇296 nm為測(cè)定波長(zhǎng)。按制備處方比例同法配制乙基纖維素溶液并掃描，結(jié)果表明在296 nm處幾無(wú)吸收，載體材料不干擾阿司匹林含量測(cè)定。

　　2.5.2 方法穩(wěn)定性考察

　　將阿司匹林貯備液用0.1 mol/L NaOH稀釋成20 μg/mL溶液，放置15 min后分別于0、2、4、6、8 h測(cè)定吸收度，結(jié)果吸收度在8 h基本無(wú)變化，顯示供試品在8 h內(nèi)穩(wěn)定。

　　2.5.3 線性關(guān)系考察

　　精密取阿司匹林對(duì)照品10.0 mg，加乙醇溶解，制成1 mg/mL。精密吸取上述溶液0.25、0.5、0.75、1.0、1.25、1.5 mL，分別置于25 mL容量瓶，用0.1 mol/L NaOH溶液稀釋至刻度，以0.1 mol/L NaOH為空白，在296 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度，經(jīng)線性回歸，得回歸方程：A= 0.01872ρ+0.00573,r=09997。結(jié)果表明阿司匹林在10~60 μg/mL 濃度范圍內(nèi)，吸收度與濃度呈良好的線性關(guān)系。

　　2.5.4 回收率試驗(yàn)

　　精密稱取阿司匹林對(duì)照品10、15、20 mg，分別置于10 mL容量瓶中，按處方比例加入乙基纖維素和PVA適量 ，加乙醇溶解并稀釋至刻度。精密吸取0.5 mL 至25 mL容量瓶中，用0.1 mol/L NaOH溶液稀釋至刻度，放置15 min，微孔濾膜過(guò)濾，在296 nm處測(cè)定吸收度,計(jì)算回收率，結(jié)果平均回收率為101.4%。

　　2.5.5 微球載藥量與包封率的測(cè)定

　　精密稱取阿司匹林對(duì)照品15 mg至10 mL的容量瓶中，加乙醇溶解并稀釋至刻度。精密吸取0.5 mL 至25 mL容量瓶中，加0.1 mol/L NaOH稀釋至刻度，放置15 min,在296 nm處測(cè)吸收度。精密稱取自制阿司匹林微球約50 mg至10 mL容量瓶中，用乙醇稀釋至刻度制成質(zhì)量濃度為5 mg/mL的溶液。取0.5 mL至25 mL容量瓶中，加0.1 mol/L NaOH稀釋至刻度，放置15 min，微孔濾膜過(guò)濾，在296 nm處測(cè)吸收度。按下式計(jì)算阿司匹林在微球中的含量及包封率。

　　2.6 阿司匹林胃漂浮微球的理化性能考察

　　按正交試驗(yàn)篩選的較佳工藝制備3批阿司匹林胃漂浮微球，樣品平均得率為42% ，平均載藥量為32%，包封率為20.5%。

　　2.6.1 微球形態(tài)及粒徑分布

　　在光學(xué)顯微鏡下觀察微球形態(tài)，呈光滑球狀物，外觀圓整，大小較均勻，無(wú)黏連現(xiàn)象。顯微鏡法測(cè)定200個(gè)微球直徑，結(jié)果表明微球粒徑大部分分布在45~200 μm范圍內(nèi)，平均粒徑為70 μm。見(jiàn)圖1。

　　2.6.2 微球的漂浮性能考察[6]

　　稱取微球適量，分散于0.1 mol/L的鹽酸溶液表面(37±1 ℃，250 mL)，以100 r/min攪拌12 h后，收集漂浮在液面上的微球，干燥后稱重，計(jì)算漂浮率。結(jié)果微球體外12 h漂浮率為37.6%。

　　2.6.3 微球體外釋藥試驗(yàn)

　　按《中國(guó)藥典》2000版溶出度測(cè)定小杯法[7]進(jìn)行阿司匹林胃漂浮微球釋放度測(cè)定，以0.1 mol/L鹽酸溶液(37±1 ℃，250 mL)為釋放介質(zhì)，稱取微球適量(相當(dāng)于阿司匹林40 mg)撒布于溶出杯內(nèi)，以100 r/min攪拌,分別在1、2、4、6、8、10、12 h取樣5 mL(同時(shí)向溶出杯中補(bǔ)加同溫度0.1 mol/L鹽酸5 mL),微孔濾膜濾過(guò)，精密吸取濾液2 mL，加0.1 mol/L NaOH溶液稀釋至10 mL，在296 nm處測(cè)吸收度，計(jì)算累積釋放百分率，結(jié)果見(jiàn)圖2。

　　3 討 論

　　3.1 阿司匹林胃漂浮微球形成機(jī)理及影響因素

　　試驗(yàn)采用乳化―溶劑擴(kuò)散技術(shù)制備阿司匹林中空微球，將藥物與載體材料(EC)溶于乙醇-二氯甲烷形成有機(jī)相，攪拌下加至水相中，乳化分散形成O/W乳滴;由于乙醇迅速擴(kuò)散進(jìn)入水相，導(dǎo)致EC溶解度降低而與藥物共同析出形成微球，形成的固化膜殼包裹二氯甲烷形成氣腔。攪拌過(guò)程中二氯甲烷不斷揮發(fā)，微球內(nèi)部壓力降低，水分進(jìn)入充滿空腔。微球干燥后水分蒸發(fā)，最終形成中空微球，而能在液面漂浮[4]。PVA作為乳化劑，吸附于乳滴表面形成乳化膜，阻止乳滴的合并，增加體系穩(wěn)定性。二氯甲烷揮發(fā)的速度將直接影響微球的形態(tài)及理化性能。揮發(fā)太慢，微球易形成表面多孔結(jié)構(gòu)，難以形成固化膜殼;揮發(fā)速度過(guò)快，微球表面呈現(xiàn)大塊凹陷，難以形成中空結(jié)構(gòu)，均影響其漂浮性能[8]。試驗(yàn)表明攪拌速度、藥物與載體投料比、穩(wěn)定劑等均能影響微球的成型與質(zhì)量。攪拌速度慢，乳滴分散度小，微球粒徑較大，易發(fā)生碰撞、黏連;攪拌速度過(guò)快，將影響二氯甲烷揮發(fā)的速度而影響微球質(zhì)量。藥物投入比例高，形成的微球載藥量增加,但微球表面粗糙，藥物多在微球表面沉淀結(jié)晶，不易形成均勻膜殼，微球易被介質(zhì)滲透，漂浮性差。

　　3.2 藥物的性質(zhì)與微球包封性能

　　采用乳化―溶劑擴(kuò)散技術(shù)制備微球，藥物的溶解度以及在有機(jī)相和水之間的分配系數(shù)將影響微球的載藥量和包封率[8]。阿司匹林在水中溶解度為3 mg/mL,在二氯甲烷和水之間的分配系數(shù)較小，制備微球的過(guò)程中多數(shù)的藥物將逐漸擴(kuò)散進(jìn)入水相而使制得的微球包封率較低。選用脂溶性大的藥物制備微球?qū)��?huì)獲得較高的載藥量和包封率。

　　3.2 阿司匹林的含量測(cè)定

　　試驗(yàn)建立紫外分光光度法測(cè)定微球中阿司匹林的含量。本法通過(guò)堿水解后測(cè)定水楊酸，求算阿司匹林的含量，方法簡(jiǎn)便且排除原料中水楊酸的干擾。

　　3.3 阿司匹林微球體外釋藥行為

　　微球在0.1 mol/L鹽酸介質(zhì)中的釋藥試驗(yàn)表明，乙基纖維素作為載體材料，呈現(xiàn)較好的緩釋效果。可能由于藥物較多沉積于微球表面，所以初始釋放度較高。經(jīng)過(guò)8 h后，藥物釋放度增加緩慢。這可能由于阿司匹林為一弱酸性藥物，在0.1 mol/L的鹽酸介質(zhì)中離子化程度低，溶解度小而導(dǎo)致釋藥不完全。

　　4 結(jié) 語(yǔ)

　　以乙基纖維素為載體材料，采用乳化―溶劑擴(kuò)散法制得阿司匹林胃漂浮型微球，制備工藝較簡(jiǎn)單，重現(xiàn)性好。微球形態(tài)圓整，大小較均勻，在0.1 mol/L的鹽酸介質(zhì)呈現(xiàn)較好的漂浮性能與緩釋特性。

　　參考文獻(xiàn):

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　　[3]JOSEPH N J,LAKSHMI S,JAYAKRISHNAN A. A floatingtype oral dosage form for piroxicam based on hollow polycarbonates microspheres: in vitro and in vivo evaluation in rabbits[J]. Journal of Controlled Release，2002，79：71.

　　[4]KAWASHIM Y,NIWA T,TAKWUCHI H,et al. Hollow microspheres for Use as a Floating Controlled Drug Delivery System in the Stomach[J]. J Pharm Sci，1992，81：135.

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