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有關藥物研究中蛋白質(zhì)組學的研究
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【摘要】作者針對藥物研究中蛋白質(zhì)組學做了一些理論和實踐的探討，包括蛋白質(zhì)組學研究近況，并對在藥物研究中的應用進行了介紹。
【關鍵詞】藥物研究;蛋白質(zhì)組學
藥物研究是一個漫長的過程,基因組技術的發(fā)展對藥物研究起到了巨大的推動作用,但如何加快藥物發(fā)現(xiàn)和藥物開發(fā)的速度,開發(fā)有效的藥物仍然是藥物研究的重點和難點。蛋白質(zhì)組學作為基因組時代或后基因組時代的核心部分,可以通過直接比較正常體與病變體、給藥前后蛋白質(zhì)圖譜的變化弄清疾病的發(fā)生發(fā)展,發(fā)現(xiàn)藥物蛋白靶點及藥物治療的分子機制,從而使快速發(fā)現(xiàn)更有效的藥物成為可能。
1蛋白質(zhì)組學研究近況
1.1蛋白質(zhì)組學相關概念： 蛋白質(zhì)組這一概念是1995年由澳大利亞學者[1]最先提出來的,指的在一個特定的時間和空間內(nèi),一個基因組、一種細胞組織或一種生物體所表達的全部蛋白質(zhì)。對蛋白質(zhì)組相關問題的研究稱之為蛋白質(zhì)組學,主要是在整體水平上研究細胞內(nèi)蛋白質(zhì)的組成及其活動規(guī)律。
1.2蛋白質(zhì)組學相關技術： 經(jīng)典的蛋白質(zhì)組學研究技術主要包括四大方面:(1)蛋白質(zhì)的分離技術;(2)蛋白質(zhì)鑒定技術;(3)蛋白質(zhì)相互作用的研究技術;(4)大量數(shù)據(jù)的分析技術。其中二維凝膠電泳和質(zhì)譜技術是蛋白分離純化鑒定的核心技術。近幾年隨著蛋白質(zhì)組學的發(fā)展,出現(xiàn)了不少新的研究技術和研究思路,如固相化pH梯度膠條、二維差異凝膠電泳、多維色質(zhì)聯(lián)用、表面增強激光解析離子化-蛋白質(zhì)芯片系統(tǒng),表面等離子共振、同位素親和標記等技術的發(fā)展,不僅優(yōu)化了普通二維電泳上樣量和檢測的極限,而且在自動化、特異性和重復性上都有所突破。
2在藥物研究中的應用
近年來,隨著蛋白質(zhì)組學的快速發(fā)展,蛋白質(zhì)組學技術在藥物研究領域有著越來越多的應用,為高通量、特異性、快速的進行藥物相關研究提供了強有力的技術支持。
2.1靶點的發(fā)現(xiàn)和確認： 藥物靶點是指藥物在體內(nèi)的作用結合位點,包括基因位點、受體、酶、離子通道、核酸等生物大分子。篩選與確定新的藥物作用靶點不僅為揭示藥物的作用機理提供了重要信息,而且對新藥的開發(fā)研制、建立篩選模型、發(fā)現(xiàn)先導化合物等也具有重要意義。
Weingarten等用二維電泳和生物質(zhì)譜聯(lián)用技術,對調(diào)節(jié)性T細胞進行了蛋白質(zhì)組學分析,尋找與其功能相關的蛋白靶點,以期找到用于治療多發(fā)性硬化癥等免疫系統(tǒng)疾病的新藥物靶點。Hu等對法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑的抗癌作用機制進行了蛋白質(zhì)組學研究。他們對藥物作用前后的卵巢癌細胞總蛋白進行了雙向電泳以及質(zhì)譜分析,發(fā)現(xiàn)熱休克蛋白70在藥物作用后表達上調(diào),然后利用熱休克蛋白抑制劑和酶聯(lián)免疫吸附分析進行了后續(xù)研究,他們進一步發(fā)現(xiàn)熱休克蛋白70能夠?qū)Ψ峄D(zhuǎn)移酶導致的癌細胞凋亡起到保護作用,而熱休克蛋白70的抑制可能成為卵巢癌治療的新靶點[2]。
2.2耐藥相關機制研究中的應用： 在癌癥、感染等疾病的治療中,抗腫瘤、抗菌以及抗病毒等藥物的耐藥問題已經(jīng)成為相關疾病難治療、易復發(fā)的主要原因之一。關于耐藥機制的探討已經(jīng)成為了抗菌藥物領域的研究熱點。利用該技術,研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多種與耐藥相關的蛋白,如:磷酸丙糖異構酶、HSP27、Sorcin等可能與胃癌多藥耐藥相關;線粒體轉(zhuǎn)錄因子A、組蛋白H2B、組蛋白H4、核糖體蛋白L3等可能與結腸癌5-氟尿嘧啶耐藥相關; Sigma調(diào)控因子RpoD和膜孔蛋白F可能與銅綠假單胞菌多重耐藥相關等。這些蛋白的鑒定為深入研究藥物耐藥性產(chǎn)生機制提供了線索,而且對進一步篩選具有潛在價值的抗多重耐藥的藥物治療靶點具有參考價值。
2.3臨床醫(yī)藥研究中的應用： 近年來,蛋白質(zhì)組學技術也被廣泛應用于臨床研究中。蛋白質(zhì)組學技術高通量、大規(guī)模的優(yōu)勢在臨床藥物研究中得以充分發(fā)揮。例如:根據(jù)不同病理過程中蛋白質(zhì)的種類和數(shù)量的變化,篩選疾病特異性發(fā)生變化的蛋白質(zhì),把這些特異的與疾病相關的蛋白質(zhì)作為生物標志物進行疾病篩查和分期、分型;根據(jù)不同治療、用藥階段蛋白質(zhì)表達發(fā)生變化的情況,篩選病程、藥物作用相關的蛋白,利用這些蛋白標志物進行病程分析和用藥時機的選擇等;根據(jù)生物標志物在不同疾病中的變化,從而辨別疾病的性質(zhì)和進程,對預后進行判斷等。Eberini等研究了佐劑關節(jié)炎大鼠模型服用非甾體類抗炎藥前后血清蛋白質(zhì)表達圖譜的變化,發(fā)現(xiàn)不同的藥物對血清蛋白質(zhì)表達水平的影響不同,而且血清蛋白表達水平的變化與炎癥參數(shù)如關節(jié)腫脹等平行。此研究表明,通過研究用藥前后蛋白質(zhì)譜的變化可以判斷藥物的療效,進而為臨床選擇用藥及觀察療效提供有力依據(jù)。
3展望
蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)相互作用,交叉形成復雜的網(wǎng)絡系統(tǒng),是各項生命活動的基礎。從先導化合物設計、靶點的尋找與確認,到藥物療效和毒性的評價,最終到臨床個體化給藥的實現(xiàn),都是蛋白質(zhì)組學發(fā)揮其技術的舞臺。蛋白質(zhì)組學技術為新藥研發(fā)提供了新的思路,無疑將對藥物研究起到強大的推動作用,將有良好的應用前景。
參考文獻
[1]易紅,楊軼軒,陳主初,等.應用蛋白質(zhì)組學技術篩選胃癌耐藥相關蛋白質(zhì)[J].生物化學與生物物理進展, 2006,33(3):267-76.
[2]樂軍,蔣曉飛,梁莉,呂元.蛋白質(zhì)組學分析多重耐藥的銅綠假單胞菌[J].中國抗生素雜志, 2006,31(8): 496-500.
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