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消化性潰瘍藥物新劑型研究
本文就近幾年國內外消化性潰瘍藥物的新劑型，包括定位釋藥劑型、速釋劑型、緩控速釋藥劑型等作一論述，歡迎大家借鑒哦!
摘要： 消化性潰瘍?yōu)橄到y(tǒng)的多發(fā)疾病，自從發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)以來，人們對Hp發(fā)病機制的認識和治療策略上都發(fā)生了根本性變化。消化性潰瘍治療新策略應該是保護胃黏膜、抑制胃酸、根除Hp，因此，消化性潰瘍藥物新劑型具有一定的發(fā)展前景。本文依據相關綜述消化性潰瘍藥物的新劑型，并介紹各個劑型的制備工藝、臨床應用等，為更深入的研究提供參考。
關鍵詞： 消化性潰瘍;藥物新劑型;研究進展
消化性潰瘍是消化系統(tǒng)的多發(fā)疾病，雖然在不同國家、地區(qū)的發(fā)病率存在差異，但它仍是全球性的常見疾病。人群中患病率高達5%～10%[1]，大約每10個人中就有1人患過消化性潰瘍。有資料報道，消化性潰瘍占國內胃鏡檢查人群的10.3%～32.6%，該病可見于任何年齡，以20～50歲居多，男性多于女性[(2～5)∶1]，臨床上十二指腸潰瘍多于胃潰瘍，兩者之比約為3∶1[2]。目前臨床應用的治療消化性潰瘍藥品有H2受體拮抗劑、質子泵抑制劑、黏膜保護劑、抗酸劑和中藥制劑等。近年來，對于消化性潰瘍藥物新劑型的開發(fā)研究已取得了豐碩的成果，脂質體制備技術、滲透泵技術等應用到新劑型的開發(fā)中，開創(chuàng)了消化性潰瘍藥物新劑型研究的新紀元。
1、 口服定位釋藥劑型
口服定位給藥系統(tǒng)是指能使藥物在胃腸道的特定部位釋放的給藥系統(tǒng)。主要利用胃腸道局部pH值及制劑的物理化學性質、制劑在胃腸道的轉動機制等生理學特性，制備的胃內滯留制劑是近幾年來比較熱門的一類新型釋藥系統(tǒng)。
1.1 胃漂浮片制備及應用
胃漂浮片又稱漂浮給藥系統(tǒng)、胃內滯留片或水動力平衡系統(tǒng)。目前，胃漂浮釋藥系統(tǒng)中，單元劑型在胃排空過程中，藥物不是全部滯留于胃中，就是全部排空，因此藥物在吸收過程中個體差異較大;多單元劑型中的微粒在胃中減少因單元釋藥系統(tǒng)局部藥物濃度過高引起的局部刺激和避免單元系統(tǒng)控制不好時引起的藥物突釋。近年來，單元劑型和多單元藥物傳遞系統(tǒng)(如漂浮微球)都已應用于消化性潰瘍藥物中。
胃漂浮片的制備工藝與普通片基本相同，但是胃漂浮片成型后要求具有漂浮性能和滯留作用，所以制備盡量采用干粉末直接壓片或干法制粒壓片，濕法制粒壓片不利于片劑應用時的水化滯留。周建平等[3]將主藥和各輔料在30℃下干燥2 h，過80目篩，按處方比例均勻混合，過60目篩，采用10 mm淺凹沖頭，以4 kg/cm壓力直接壓制而成。壓片力的大小及制備過程中干燥時間的長短會對片劑的漂浮性能產生影響。壓力太大，使制劑的密度增大，則片子的漂浮性受到影響;干燥時間會影響起漂的快慢和持續(xù)時間的長短。
對于多單元劑型的制備，魏郁夢等[4]采用溶劑擴散揮發(fā)法，以低毒的乙醇和乙醚為混合溶劑，乙基纖維素(EC)為載體材料，選擇治療消化性胃潰瘍的H2受體拮抗劑鹽酸雷尼替丁(RH)為模型藥物，制備成RH中空微球，從而達到提高藥物穩(wěn)定性，延長藥物作用時間，提高療效的目的。Chio等[5]通過離子膠凝法制備成含氣(CO2)漂浮小球，考察不同產氣劑對漂浮小球性質的影響。實驗表明，CaCO3作產氣劑的漂浮小球與NaHCO3作產氣劑的漂浮小球相比較，具有更光滑的表面結構和更大的凝膠強度，而且其含量幾乎不影響藥物的釋放。Sato等[6-7]通過乳劑揮發(fā)法制備漂浮微球。實驗表明，增大HPMC的含量，漂浮時間將下降，釋藥加快。粒徑500～1 000 μm的微球漂浮性能比粒徑<500 μm的微球好。Atyabi等[8]將離子交換樹脂引入胃漂浮給藥系統(tǒng)中負載藥物的碳酸氫鹽，與胃酸性介質相接觸后產生CO2使樹脂漂浮，可通過給荷藥樹脂顆粒包一半透膜，延長胃漂浮時間。
趙秋生等[9]將泮托拉唑鈉、枸櫞酸鉍鉀、替硝唑組成復方，制成胃漂浮片，減少患者服藥種類，提高患者用藥的順應性;延長藥物在胃內的滯留時間，提高對幽門螺旋桿菌的根除率，減少耐藥性，降低復發(fā)率。地稔用于治療胃、十二指腸潰瘍合并上消化道出血，其止血功效顯著。翟小玲[10]等制備地稔總酚胃內漂浮片，可延長藥物在胃中滯留時間，改善藥物吸收，提高藥物的生物利用度，其中抗?jié)冏饔帽容^明顯。李健[11]將新疆阿魏制備成適宜于口服治療消化性潰瘍的胃內漂浮片，提高了藥物生物利用度。。
1.2 輔料的選擇
胃漂浮片骨架材料的選擇是保持制劑長時間滯留的關鍵因素之一，制備過程中最主要的問題是親水性凝膠的選擇。樸洪澤等[12]通過實驗證明胃漂浮片的羥丙甲基纖維素(HPMC)用量占總質量的30%以上時，較易形成凝膠骨架;低黏度HPMC、起泡劑中含有NaHCO3有利于漂浮片的溶蝕。目前常用的親水性凝膠主要有纖維素類高分子材料，如羥丙甲基纖維素、羥丙纖維素、甲基纖維素、羧甲纖維素鈉等，也有選用一些非纖維素類材料如瓊脂和硬脂酸等。其中，國內外制備胃內滯留漂浮型緩控釋制劑的研究報道，大都采用HPMC或其不同黏度混合應用，用量一般為處方量的20%～75%。Kar等[13]用HPMC、瓜耳膠、碳酸氫鈉和卡波姆壓制成非崩解型的胃漂浮片，體外釋放實驗表明藥物的釋放行為遵從零級釋放。Baumgartner等[14]發(fā)現(xiàn)親水凝膠材料分子量不同，吸水膨脹能力不同，大分子量的親水凝膠材料吸水膨脹的速度更快，而小分子量的親水凝膠材料只有增加含量才能加快水化膨脹的速度。Rogue等[15]篩出最適于制備胃漂浮片的HPMC材料，分別是MethocelE4M、F4M、K15M和K100M。此外添加微晶纖維素可以使載藥量增加。
2 、口服速效固體劑型
口服速釋固體制劑有分散片、滴丸等，泛指服用后能快速崩解或快速溶解的固體制劑。分散片崩解迅速、分散狀態(tài)好、縮短了起效時間，提高了藥物的溶出速度，具有快速、方便、療效可靠的特點，值得臨床推廣應用。滴丸其表面積大、對胃腸刺激小、服用方便，且對其主要成分的研究與質量控制已達分子水平，發(fā)展非常迅速。
2.1 分散片
分散片(dispersibletablets)系指在水中能迅速崩解均勻分散的片劑，可以將分散片含于口腔中吮服或吞服，也可以加水分散后口服。張偉晶等[16]按處方比例稱取主藥、可壓型淀粉、微晶纖維素、L-HPC，混合均勻，以一定濃度的HPMC水溶液為黏合劑制軟材，24目篩制粒，40℃干燥3 h，18目篩整粒，最后加入0.5%硬脂酸鎂，以及部分崩解劑，充分混合后，用15 mm沖頭壓片。每片含主藥0.6 g，崩解劑內外加的比例為1∶1。
李予等[17]觀察枸櫞酸莫沙必利分散片在消化性潰瘍治療中的效果，結果發(fā)現(xiàn)，枸櫞酸莫沙必利分散片聯(lián)合鋁碳酸鎂、泮托拉唑鈉腸溶膠囊在消化性潰瘍的治療中，3 d內噯氣、反酸、腹脹癥狀緩解率優(yōu)于枸櫞酸莫沙必利片，7 d和14 d后兩組癥狀改善有效率及潰瘍愈合率無明顯差異，表明兩者對潰瘍都有較好的療效，但枸櫞酸莫沙必利分散片較枸櫞酸莫沙必利片起效更快，能更早、有效地緩解消化性潰瘍的癥狀。
2.2 滴丸
滴丸是在中藥丸劑的基礎上發(fā)展起來的，藥物以分子、膠體或超細狀態(tài)的高分散體在基質中存在，進人體內后可以被迅速吸收，具有速效、高效等優(yōu)點[18]。對于滴丸的制備，王軍[19]通過正交實驗法得出最佳處方以PEG6000∶PEG4000(2.5∶1)為混合滴丸基質，液體石蠟為冷凝液，藥物與基質配比為1∶4;最佳工藝：藥液溫度95℃，冷凝液溫度10℃，滴速50滴/min，滴頭內外徑為1.2、1.4 mm。
復方丹參滴丸主要成分為丹參，一方面具有刺激胃壁細胞分泌黏液減輕胃黏膜損傷，增加黏膜血流，抑制迷走神經興奮，降低胃運動，減少黏膜損傷，抗氧化和減輕細胞內鈣超載，誘發(fā)內源性前列腺素的合成和釋放，對胃酸的分泌產生影響，有利于潰瘍愈合的作用。另一方面可以改善胃黏膜血供，能促進細胞再生和胃黏膜愈合[20]。張玲玲等[21]經過研究表明復方丹參滴丸聯(lián)用奧美拉唑、滅滴靈、阿莫西林治療老年性胃潰瘍，胃潰瘍根除率優(yōu)于標準三聯(lián)療法，且潰瘍根除率明低于對照組;對照組幽門螺桿菌根除率小于治療組幽門螺桿菌根除率，兩組胃腸道不良反應亦較少，且癥狀輕。
3、 緩/控釋劑型
緩/控釋制劑作為第三代藥物制劑，能明顯降低藥物的不良反應。維持較長時間的體內藥物有效濃度，克服頻繁給藥的弊端，減少用藥的總劑量，從而大大提高患者服藥的順應性。目前關于緩控釋制劑的研究正在引起人們的重視。
3.1 緩釋片
聶中越[22]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)硫酸慶大霉素緩釋片無明顯副作用，在胃內滯留作用時間長，用藥次數少，服用方便，對幽門螺桿菌的治療具有優(yōu)勢，對消化性潰瘍、慢性胃炎患者癥狀的緩解，胃黏膜病變的改善均顯示較好的效果。
法莫替丁(FAM)是第3代H2受體拮抗藥，用于治療胃、十二指腸潰瘍以及其他急性胃腸道疾病，具有對胃黏膜H2受體親和力高、效果好、不良反應少、患者耐受性好、不影響其他藥物代謝等特點，臨床應用越來越廣泛。但FAM在胃腸道內吸收不完全，生物利用度僅有40%～50%，t1/2約為7 h，需要每日2次給藥[23-24]。李玉珍等[25]采用生物黏附材料卡波姆、HPMC，將其制成生物黏附緩釋片，每13小時給藥1次，延長FAM在胃腸道的停留時間，增加藥物與小腸上皮細胞的接觸，從而提高藥物生物利用度。
3.2 控釋片
湯韌等[26]將法莫替丁制成脈沖滲透泵控釋片，具有速釋效果的。法莫替丁作為滲透泵半透性包衣膜上的致孔劑和藥物速釋部分，晚上服藥后，至胃酸分泌到高峰時，在酸性環(huán)境溶解后快速釋出起效;利用滲透泵恒速釋藥的特點，片芯內的藥物在滲透壓的推動下，通過致孔劑留下的孔道，恒速釋放，避免普通制劑口服后血藥濃度的峰谷現(xiàn)象，降低不良反應，減少服藥次數，提高藥物的治療效果和患者的依從性。
4 、其他劑型
4.1 脂質體
蘭索拉唑(Lansoprazole)是一種新型的抑制胃酸分泌的藥物，在降低潰瘍復發(fā)率、保護和促進胃黏膜潰瘍愈合等方面具有良好的作用，臨床上廣泛用于胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食管炎等的治療。目前臨床上蘭索拉唑只有口服制劑，無法滿足所有患者的順應性，同時，由于蘭索拉唑的不穩(wěn)定性[27]，制備工藝復雜，制備其他劑型有一定的難度[28]。周臻等[29]通過將藥物包封于脂質體中，添加十八胺，制得了較穩(wěn)定的脂質體注射劑。該制備工藝簡單，滿足了不能口服給藥患者的臨床用藥。
4.2 腸溶片
雷貝拉唑鈉(Sodium Rabeprazole)腸溶片是一種質子泵抑制劑，可抑制體內H+/K+-ATP酶的活性和酸的分泌，同時可殺滅胃幽門螺桿菌。它對質子泵的抑制速度快于其他同類產品，臨床主要用于胃酸增多癥、胃及十二指腸潰瘍的治療[30]。
4.3 脂微球載體制劑
前列地爾脂微球載體制劑(Lipo PGE1)是指將前列地爾(Alprostsdil)封入直徑為0.2 μm的脂微球中，通過脂微球的載體特性，將藥物運送到病變部位，實現(xiàn)靶向性治療，其具有持續(xù)性和高效性及高度用藥安全性[31]。Lipo PGE1不僅能促進消化道黏液分泌、保護消化道黏膜，還可以改善局部血液循環(huán)，促進肉芽組織增生，直接促進十二指腸內碳酸氫鹽的分泌，進而抑制餐后血清胃泌素的增加。對于老年人消化道潰瘍及并發(fā)有血黏度增高的心腦疾病患者，前列地爾有效率高于奧美拉唑和其他質子泵抑制劑[32]。
5 、展望
抗消化潰瘍藥已有多年的臨床應用及研究，從抗酸藥到最新的質子泵抑制劑，從單一用藥到聯(lián)合用藥，使消化性潰瘍的治愈率大大提高、復發(fā)率顯著降低，同時也使某些難治性潰瘍得以根治，而隨著現(xiàn)代藥用輔料和制劑新技術的發(fā)展，消化性潰瘍藥在制備工藝、處方篩選、新劑型等方面仍有較大的發(fā)展空間。此外，需要進一步解決的問題是如何提高消化性潰瘍藥物的生物利用度，進一步降低消化性潰瘍的復發(fā)率以及長期用藥的安全性。今后的研究除了要進一步開發(fā)新的藥物劑型之外，尋找效果好、毒性又小的藥用輔料是當務之急。新的抗?jié)兯幍陌l(fā)展，將會在人們治愈潰瘍病和防止?jié)儚桶l(fā)方面發(fā)揮更大的作用。
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