缺血性腦血管病血管新生的研究概況論文

　　缺血性腦血管病(ischemic cerebrovascular disease，ICVD)遺留的神經(jīng)功能障礙一直是困擾人類醫(yī)學的難題。最近的研究表明，腦缺血后神經(jīng)元的修復不僅與營養(yǎng)因子、生長相關(guān)因子表達等有關(guān)，還取決于缺血區(qū)血管新生（angiogenesis，AG）營造的微環(huán)境[1]。AG是缺血區(qū)組織的抗損傷和神經(jīng)元修復的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，缺血性腦血管病治療后AG可以促進中樞神經(jīng)的再生[2]330[3]，并受AG相關(guān)因子的調(diào)控[4]。近年來，中醫(yī)藥對AG的研究逐漸展開，中醫(yī)的“生脈”法、活血化瘀法、電針療法等能促進缺血周圍區(qū)的AG，從而挽救腦缺血半暗區(qū)瀕死的周圍組織細胞，減少后遺癥�，F(xiàn)將近些年來缺血性腦血管病AG的中西醫(yī)研究概述如下。
　　
　　1 腦缺血后AG相關(guān)因子的表達及調(diào)控機制
　　
　　AG的概念首先由Hockel等于1993年提出。AG是指先前已經(jīng)存在于組織的成熟血管內(nèi)皮細胞通過增殖和游走以發(fā)芽或者嵌入的方式形成新的子代血管的過程。AG是從內(nèi)皮細胞（EC）受到刺激增殖游走開始的，其 EC 來源于已存在的微血管內(nèi)皮細胞。在正常成人，EC 和血管平滑肌不進行有絲分裂 ，但在生長發(fā)育、缺血缺氧、炎癥及其他應激情況下，可以發(fā)生游走和分裂，從而啟動AG的一系列過程[3]6-18。
　　
　　1．1  血管生成生長與抑制因子
　　
　　研究發(fā)現(xiàn)，在正常生理狀態(tài)下，機體內(nèi)的血管一經(jīng)新生即保持高度的穩(wěn)定性，受到許多具有正負向調(diào)節(jié)性質(zhì)的關(guān)鍵分子（key molecule）即血管生長因子和抑制血管生長因子的調(diào)控[5]。血管生成生長相關(guān)因子參與AG的信號轉(zhuǎn)導并起決定作用。目前已發(fā)現(xiàn)300多種AG誘導因子，如血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)，轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）、促血管生成素-1（angiopoietin，Ang-1）等促血管生長因子和血管增生抑制因子如血管新生抑制素、內(nèi)皮細胞抑制素、組織金屬蛋白酶抑制劑、血栓反應素-1，2 (thrombospodin-1&2，TSP-1&2)、血小板因子-4(PF-4)等。其中VEGF、Ang-1、TSP-1和TSP-2與AG密切相關(guān)。VEGF是一種內(nèi)皮細胞特異性有絲分裂原和活體AG誘導者，是迄今為止唯一被證明對血管形成起關(guān)鍵和特異性作用的生長因子[6], 在成體組織中，它能通過在血管內(nèi)皮細胞上的2個酪氨酸激酶受體（Flt-1，KDR/Flk）結(jié)合啟動AG中最初始的出芽過程，形成未成熟的血管；Flt-1可控制細胞的適度增殖和有組織地組合；KDR/Flk則啟動細胞的增殖；Ang-1可通過與其同樣在血管內(nèi)皮細胞上特異性表達的酪氨酸激酶受體Tie2/Tek結(jié)合，參與新生血管的穩(wěn)定、成熟和重構(gòu)；TSP-1和TSP-2則與其在血管內(nèi)皮細胞上的受體CD36結(jié)合，通過抑制細胞遷移和誘導凋亡以實現(xiàn)其血管增生的抑制作用[2]331。
　　
　　1．2  細胞外基質(zhì)(ECM)
　　
　　　   細胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)是調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞生物學功能的微環(huán)境。ECM和內(nèi)皮細胞特異性的生長因子相互作用，調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞的形狀和結(jié)構(gòu)，促進增生。內(nèi)皮下基底膜的降解、BBB的破壞和血漿外滲是內(nèi)皮細胞遷移和新血管出芽的必要條件。許多血管因子參與了ECM成分的調(diào)節(jié)，如VEGF增加血管滲透性，Ang21可抑制其作用�；�質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMPs)及其特異性內(nèi)源性的組織抑制劑TIMPs參與了所有ECM成分的調(diào)節(jié)。MMPs是一族鈣依賴性的蛋白水解酶，水解ECM[7]。它的作用可被TIMPs抑制。
　　
　　MMPs還通過激活和釋放VEGF、bFGF、IGF21 等影響血管新生。Romanic等用大鼠MCAO模型研究發(fā)現(xiàn)，基質(zhì)金屬蛋白酶29(MMP29)在MACO后12 h開始增加，24 h達到高峰。MMP29的染色主要存在缺血中心區(qū)和周圍的內(nèi)皮細胞、中性粒細胞中。MMP22表達的時間性同MMP29接近。在MACO前1 h靜脈內(nèi)注射MMP29的單克隆抗體可使梗死體積縮小30%[8]30-31。
　　
　　1．3  AG的調(diào)控機制
　　
　　AG機制在腦缺血后立即啟動。許多血管生成生長因子在缺血后1 h即開始表達增加，TSP同時增加，1 d后與對照組相比，TSP下降到較低的水平[2]331。這表明缺血后經(jīng)歷一個從血管保護到血管新生的轉(zhuǎn)換過程。腦缺血后許多分子相互和諧的作用有助于腦缺血后的血管新生。缺氧通過誘導缺血區(qū)周圍的血管新生來代償局部血供不足。缺氧誘導因子(HIF)在介導缺氧與血管新生的信號傳遞中起關(guān)鍵性的作用，缺氧細胞通過激活HIF 誘導VEGF等基因的表達。提示缺氧-HIF-VEGF/VEGFR系統(tǒng)-血管新生可能是主要的調(diào)節(jié)通路[9]。研究顯示，血管內(nèi)皮系統(tǒng)、血管外基質(zhì)、蛋白水解酶系統(tǒng)、血管生成生長因子以及血流的剪切應力等因素參與了血管的生成。內(nèi)皮細胞的增殖、遷移和管腔形成不但與促進抗血管生成因子有關(guān)，而且也受到基質(zhì)降解蛋白酶和細胞間基質(zhì)等因素的調(diào)節(jié)。
　　
　　2 中醫(yī)藥對缺血性腦血管病AG的影響
　　
　　2．1  中藥
　　
　　AG屬于中醫(yī)學“生脈”的范疇。“生脈”應該涵蓋3方面的含義：一是血管管腔增粗；二是處于關(guān)閉狀態(tài)的血管出現(xiàn)再通現(xiàn)象；三是生成新的血管。中醫(yī)認為，脈的柔韌、舒縮、生成以及血液的暢行與五臟的功能均有關(guān)系，其中以腎氣為本，并依賴后天水谷精氣的濡養(yǎng)。“氣血互根、脈為血之府”,“經(jīng)乃脈所有由之真路也，脈者，資使之腎間動氣，資生胃中谷氣，貫出于十二經(jīng)脈”（《圖注八十一難經(jīng)辨真》），因此，調(diào)整五臟陰陽氣血，益氣通脈使之平衡協(xié)調(diào)，可促進血脈之生成達到“生脈”功效，且益氣活血生脈也包含有“祛瘀生新”的含義，瘀血去，則新血及新脈生，生新脈又反過來促進瘀血祛除。
　　
　　梅愛農(nóng)等[8]32-33觀察中成藥通心絡(luò)膠囊干預大鼠腦梗死皮層AG與神經(jīng)元凋亡的影響，結(jié)果顯示：通心絡(luò)干預組缺血皮質(zhì)血管密度和VEGF陽性細胞數(shù)量均較對照組為高(P<0.01)；Wstern blot顯示通心絡(luò)組大鼠缺血側(cè)與對側(cè)皮層caspase-3含量較對照組明顯降低，提示通心絡(luò)膠囊可促進腦梗死大鼠腦皮質(zhì)AG和保護皮層神經(jīng)元。廖維靖等[9-10]用免疫組織化學方法觀察當歸多糖對大鼠MCAO短暫缺血性腦損傷后Ang-1和Ang-2表達的影響。結(jié)果表明，當歸多糖治療組梗死灶周圍Ang-2蛋白表達水平比對照組相應時間點明顯增強(P<0.05)。還觀察了當歸在MCAO缺血損傷再灌注后3、6、12 h，1、3、7 d不同時間點對VEGF和層粘連蛋白表達的影響，結(jié)果顯示當歸組除再灌注后3 h外各個相應時間點VEGF蛋白表達明顯增加，當歸組層粘連蛋白在缺血再灌后3、7 d時較假手術(shù)組明顯增多(P<0.05)。提示當歸促進缺血性腦損傷后血管生成。周琴等[11]用異硫氰酸熒光素(FITC)標記的右旋糖苷標記血漿，激光掃描共聚焦顯微鏡下觀察阿魏酸鈉（川芎素）對大鼠局灶性腦缺血再灌注腦血管形態(tài)和腦微血管直徑的變化。結(jié)果顯示，阿魏酸鈉組在術(shù)后2、7、14 d的神經(jīng)功能恢復均優(yōu)于對照組。術(shù)后7 d，治療組腦血漿灌注量明顯高于對照組，直徑<3 μm的血管約占47%,新生血管增多。提示中藥提取物阿魏酸鈉能促進腦缺血后神經(jīng)功能的恢復，其機制可能與促進血管生成的作用有關(guān)。中藥復健片可顯著增加MCAO大鼠腦內(nèi)bFGF、VEGF、PDGF的表達[12]。中藥（腦溢安）可上調(diào)腦內(nèi)與血管新生關(guān)系最為密切的VEGF表達，體外培養(yǎng)也發(fā)現(xiàn)中藥（腦溢安）可上調(diào)缺氧損傷的腦微血管內(nèi)皮細胞VEGF基因的表達[13]。在易卒中型腎血管性高血壓大鼠(RHRSP)上，用線栓法復制一側(cè)腦缺血再灌注模型，觀察到中藥單體環(huán)維黃揚星D能促進腦缺血-復流神經(jīng)軸突和微血管的新生[14，15]。
　　
　　2．2  電針
　　
　　傳統(tǒng)針刺療法具有“整體良性的調(diào)節(jié)”作用，對機體發(fā)揮多環(huán)節(jié)、多水平、多途徑的調(diào)節(jié)作用。針刺治療腦卒中后遺癥顯效是否與調(diào)控血管新生有關(guān)的認識，正倍受關(guān)注。有研究表明，針刺可增加bFGF、膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達[16]，促進短暫性大腦中動腦閉塞（MCAO）大鼠VEGF星狀膠質(zhì)細胞的表達和梗死大腦血管的形成，增強急性腦缺血大鼠梗死灶周圍VEGF、Flt-1的表達，減輕缺血后腦損傷，促進腦功能的康復。電針對高血壓大鼠急性腦缺血損傷時神經(jīng)黏蛋白表達遞增有一定調(diào)控作用[17]�，F(xiàn)代研究表明，電針大椎、百會穴可改善腦血流量，阻止腦缺血后血流量的下降，從而保護缺血性腦神經(jīng)元的損傷，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子數(shù)量上升，增進缺氧缺血模型的神經(jīng)修復功能，可使局灶性腦缺血大鼠腦組織神經(jīng)生長因子免疫陽性表達在細胞數(shù)量上及強度上明顯遞增，從而阻止神經(jīng)細胞內(nèi)Ca2+超載，穩(wěn)定細胞內(nèi)環(huán)境。
　　
　　3 展望
　　
　　缺血性腦血管病AG的中西醫(yī)研究是近些年來醫(yī)學的熱點。AG是機體在血管閉塞狀態(tài)下的病理生理性代償反應，除受其激活因子和抑制因子的嚴密調(diào)控外，還受到內(nèi)皮細胞與細胞外基質(zhì)交互作用的影響。AG屬于中醫(yī)學“生脈”的范疇。在中醫(yī)理論指導下，中醫(yī)的“生脈”法、活血化瘀法、電針等能促進缺血周圍區(qū)的AG和中樞神經(jīng)功能的恢復。由于中醫(yī)藥對AG研究剛剛開始，因而對單個指標研究較多，而對AG因子之間作用規(guī)律研究較少，應從AG系統(tǒng)出發(fā)，研究中醫(yī)藥促進AG的作用環(huán)節(jié)，以及這些環(huán)節(jié)相互作用規(guī)律。拓展中醫(yī)藥對AG的研究范圍，開展對中藥有效部位及有效單體的研究，以開發(fā)能促進AIS的AG特效中藥。如果能用中醫(yī)理論深入闡述疾患與AG的關(guān)系，這將會從AG視角為缺血性腦血管病的中西醫(yī)結(jié)合研究和臨床治療與應用開辟新的領(lǐng)域。

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