- 相關(guān)推薦
副腫瘤綜合征臨床
副腫瘤綜合征臨床【1】
【摘要】 目的：了解神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征患者的臨床特點(diǎn)。
方法：收集神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征患者12例,對(duì)其臨床資料進(jìn)行回顧性分析。
結(jié)果：12例患者在出現(xiàn)副腫瘤癥狀后才發(fā)現(xiàn)腫瘤,副腫瘤綜合征的臨床類型有周圍神經(jīng)損害占7例(58.3%),肌無(wú)力綜合征2例(16.7%),亞急性小腦變性1例(8.3%),邊緣葉腦炎1例(8.3%)，皮肌炎1例(8.3%)。
結(jié)論：神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征臨床表現(xiàn)形式多樣,容易誤診,臨床早期確診對(duì)于隱匿腫瘤的發(fā)現(xiàn)和治療非常重要。
【關(guān)鍵詞】 副腫瘤綜合征;神經(jīng)系統(tǒng);損害
副腫瘤綜合征(Paraneoplasic Syndrome)是在某些惡性腫瘤患者體內(nèi),腫瘤未轉(zhuǎn)移的情況下引起的遠(yuǎn)隔自身器官功能的異常改變。
可影響到體內(nèi)的許多器官和組織,如內(nèi)分泌、神經(jīng)肌肉、結(jié)締組織、血液系統(tǒng)和血管,導(dǎo)致相應(yīng)器官組織異常改變 ,發(fā)生在神經(jīng)系統(tǒng)如中樞神經(jīng)、周圍神經(jīng)、神經(jīng)肌肉接頭或肌肉的病變,稱之為神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征(NPS)。
其發(fā)生率較低,但由此綜合征所造成的損害而出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)較腫瘤本身更早,也可更為嚴(yán)重。
因此,在臨床上對(duì)此綜合征要高度重視。
從2005年3月～2008年12月 我科收治的副腫瘤綜合征(PNS)12例，現(xiàn)分析如下。
1 臨床資料
1.1 一般資料
本組男9例,女3例,年齡52歲～76歲。
其中10例首診神經(jīng)內(nèi)科,1例首診于消化科，另1例首診于眼科后轉(zhuǎn)入我科,起病至診斷時(shí)間5 d～60 d。
1.2 起病方式
急性起病1例,其余均為亞急性或慢性起病,本組患者神經(jīng)科癥狀均在腫瘤癥狀發(fā)生之前,其中3例發(fā)現(xiàn)有腫瘤轉(zhuǎn)移。
1.3 臨床表現(xiàn)
周圍神經(jīng)損害占7例(58.3%),肌無(wú)力綜合征2例(16.7%),亞急性小腦變性1例(8.3%),邊緣葉腦炎1例(8.3%)，皮肌炎1例(8.3%)。
7例周圍神經(jīng)病中,多顱神經(jīng)損害5例,表現(xiàn)為動(dòng)眼神經(jīng)損害，外展神經(jīng)損害及后組顱神經(jīng)損害，曾誤診為格林-巴利及腦干梗死，后經(jīng)胸部CT及腹部B證實(shí)為肺癌和前列腺癌，另2例表現(xiàn)雙下肢麻木無(wú)力疼痛,查體四肢肌力下降,肌張力低四肢遠(yuǎn)端感覺(jué)減退,肌電圖示:周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢。
2例肌無(wú)力綜合征均表現(xiàn)為近端肌無(wú)力,行走困難,活動(dòng)耐力下降，有晨輕暮重特點(diǎn),新斯的明試驗(yàn)陽(yáng)性,肌電圖示低頻刺激波幅遞減,高頻刺激波幅遞增。
其中1例曾誤診為重癥肌無(wú)力,溴吡斯的明有一定療效，1月后發(fā)現(xiàn)腫瘤。
表現(xiàn)為亞急性小腦變性的患者1例, ,表現(xiàn)眩暈、嘔吐,查體:眼震(+),指鼻不穩(wěn),跟膝脛試驗(yàn)(+),腦脊液檢查:白細(xì)胞數(shù)50個(gè),淋巴細(xì)胞83%,糖3.7 mmol/L,氯化物116 mmol/L,蛋白690 mg/dL,誤診為小腦炎,予抗病毒治療無(wú)好轉(zhuǎn),進(jìn)行性加重,全身檢查發(fā)現(xiàn)肝癌。
邊緣葉腦炎1例,急性起病,表現(xiàn)為頭痛，記憶力差,智能減退,胡言亂語(yǔ),做顱腦MRI顯示雙側(cè)海馬區(qū)脫髓鞘改變,考慮腦病,予激素及阿昔洛韋抗病毒治療病情有好轉(zhuǎn),20 d后再進(jìn)一步加重，智能進(jìn)行性減退,并出現(xiàn)肌無(wú)力綜合征,全身檢查發(fā)現(xiàn)淋巴瘤。
多發(fā)性肌炎1例,表現(xiàn)為亞急性起病,肌肉疼痛,近端肌肉無(wú)力和萎縮,CPK增高,診斷為多發(fā)肌炎，出院5個(gè)月發(fā)現(xiàn)卵巢癌。
1.4 腫瘤來(lái)源
肺癌8例(66.7%),肝癌1例(8.3%),淋巴瘤1例(8.3%)，前列腺癌1例(8.3%)，卵巢癌1例(8.3%)，其中9例經(jīng)細(xì)胞及病理學(xué)證實(shí),其余均經(jīng)CT證實(shí)。
2 結(jié)果
在明確腫瘤病灶后,有9例行手術(shù)或放療、化療,治療后2例神經(jīng)系統(tǒng)癥狀有一定程度改善或癥狀穩(wěn)定,1例基本治愈,2例效果欠佳。
5例住院期間死亡,8例自動(dòng)出院,12例定期隨訪半年后,死亡4例。
早期誤診情況：本組病例中1例誤診為重癥肌無(wú)力,7例周圍神經(jīng)病誤診為急性炎癥性脫髓鞘性神經(jīng)病。
3 討論
PNS的病因尚不明確,可能與以下因素有關(guān):(1)惡性腫瘤引起的營(yíng)養(yǎng)障礙;(2)腫瘤分泌異常激素樣物質(zhì),干擾神經(jīng)組織的正常代謝引起病變;(3)腫瘤某些成分引起自身免疫反應(yīng),造成神經(jīng)系統(tǒng)損害;(4)癌腫患者機(jī)體免疫機(jī)能低下,繼發(fā)病毒感染[1]。
PNS可影響神經(jīng)系統(tǒng)任何一個(gè)部位,大腦、小腦、脊髓、周圍神經(jīng)、神經(jīng)-肌肉接頭及肌肉均可受累。
主要見(jiàn)于小細(xì)胞肺癌、婦科腫瘤、乳腺癌、淋巴瘤(霍奇金病)等惡性腫瘤,其發(fā)生率在不同腫瘤類型有不同,支氣管肺癌、卵巢癌的發(fā)病率較高。
診斷PNS可發(fā)生在腫瘤發(fā)現(xiàn)之前、之后或與之同時(shí)發(fā)生,臨床表現(xiàn)復(fù)雜,易漏診、誤診,目前診斷主要依賴病史及MRI、肌電圖及神經(jīng)系統(tǒng)自身抗體的檢測(cè)等輔助檢查。
腫瘤抗原和正常神經(jīng)系統(tǒng)抗原導(dǎo)致的交叉免疫反應(yīng)是致病的重要因素[2～4],對(duì)有PNS癥狀的患者檢測(cè)其腦脊液和血清中的相應(yīng)抗體可以進(jìn)一步明確診斷。
anti-Hu抗體、anti-Ri抗體、anti-CV2抗體被認(rèn)為與PNS發(fā)病有確定相關(guān)性[4～5]。
結(jié)合上述病例查閱文獻(xiàn),臨床以下情況考慮PNS:(1)中年以上,亞急性起病,緩慢進(jìn)展,以感覺(jué)障礙和疼痛為主,神經(jīng)系統(tǒng)不符合原發(fā)神經(jīng)病變規(guī)律;神經(jīng)系統(tǒng)多部位受損,癥狀體征不能用單一疾病解釋;(2)病情發(fā)展快,藥物治療效果差,病程<0.5 a;(3)亞急性小腦變性,若突然起病,進(jìn)行性加重,約50%為PNS[6];(4)邊緣葉腦炎常見(jiàn)于PNS。
提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí),早期診斷,早期發(fā)現(xiàn)和治療潛在的腫瘤,提高患者的生存率尤其重要。
在治療上以治療原發(fā)性腫瘤為主,抑制免疫治療、激素有一定效果，還可以血漿置換及靜脈滴注免疫球蛋白對(duì)于部分PNS有一定療效。
【參考文獻(xiàn)】
[1] 史玉泉.實(shí)用神經(jīng)病學(xué)[M].3版.上海:上�？茖W(xué)技術(shù)出版社,2004:1408～1411.
[2] Martin-MoutotN,deHaroL,SeagarM.Dosage and specificity of anti-calcium channel antibodies in Lambert-Eatonmyasthenicsyn-drome[J].RevNeurol(Paris),2004,160(5Pt2):S28～S34.
[3] GrausF,LangB,Pozo-RosichP,et al.PQ typecal cium-channel antibodies in paraneoplastic cerebellar degeneration with lungcan-cer[J].Neurology,2002,59(5):764～766.
[4] GrausF,Keime-GuibertF,ReneR,et al.Anti-Huassociated para-neoplastic encephalo myelitis:analysis of 200patients[J].Brain,2001,124(Pt6):1138～1148.
[5] Shams'iliS,GrefkensJ,deLeeuwB,et al.Paraneo plastic cerebellar degeneration associated with anti neuronal antibodies:analysis of 50 patients[J].Brain,2003,126(Pt6):1409～1418.
[6] 孟宏濤,楊愛(ài)華,趙曉娟,等.神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征20例臨床分析[J].武警醫(yī)學(xué)院報(bào),2005,14(4):297.
神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征臨床【2】
【摘要】 目的 分析14例神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征患者的臨床特點(diǎn)。
方法 將我院收治的14例神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征患者的臨床資料進(jìn)行分析。
結(jié)果 亞急性小腦變性4例，癌性感覺(jué)性周圍神經(jīng)病4例，Lambert-Eaton肌無(wú)力綜合征3例，腦干腦炎、邊緣葉腦炎1例，多發(fā)性肌炎和皮肌炎1例，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病1例。
結(jié)論 神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征患者多為中老年，男性多為肺癌，女性多為肺癌、卵巢癌、乳腺癌，慢性或亞急性起病，多累及神經(jīng)系統(tǒng)一個(gè)或多個(gè)部位，誤診率高，早期確診對(duì)于腫瘤的發(fā)現(xiàn)和治療非常重要。
【關(guān)鍵詞】 神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征;臨床分析
神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征(Paraneoplastic neurogic syndromes,PNS)是指機(jī)體各系統(tǒng)的惡性腫瘤或潛在的惡性腫瘤，在非浸潤(rùn)、壓迫或轉(zhuǎn)移的情況下，產(chǎn)生“間接”或“遠(yuǎn)隔”效應(yīng)而出現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)綜合征[1]。
神經(jīng)系統(tǒng)損害癥狀復(fù)雜、臨床表現(xiàn)多樣，極容易造成誤診，早期確診對(duì)于治療非常重要。
收集14例確診患者進(jìn)行分析和探討，提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，減少誤診率，現(xiàn)報(bào)告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料 本組共14例，男8例，女6例，年齡46~73歲。
其中12例首診神經(jīng)內(nèi)科，1例首診消化內(nèi)科，1例首診于皮膚科后轉(zhuǎn)入我科。
起病至診斷時(shí)間5~90 d。
1.2 起病方式
14例均為亞急性或慢性起病，癥狀在腫瘤癥狀發(fā)生之前，在幾周至幾月內(nèi)進(jìn)行性加重，其中4例發(fā)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移。
1.3 臨床表現(xiàn)
1.3.1 亞急性小腦變性4例，亞急性起病，主要表現(xiàn)為肢體及軀干共濟(jì)失調(diào)，2周至7個(gè)月內(nèi)不能行走，構(gòu)音障礙，2例同時(shí)有頭暈、惡心、嘔吐、復(fù)視、飲水嗆咳、進(jìn)食困難，1例伴有四肢肌無(wú)力萎縮。
查體：4例均用不同程度的構(gòu)音障礙、四肢腱反射減弱、Romberg征睜眼閉眼均不穩(wěn)，2例有自發(fā)眼震，2例四肢肌張力低下，2例單側(cè)指鼻試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，2例雙側(cè)指鼻試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，雙側(cè)不對(duì)稱，1例有病理征，均無(wú)腦膜刺激征。
腰穿檢查示顱壓正常，腦脊液白細(xì)胞(10~50)×10�6/L，淋巴細(xì)胞0.45~0.95，蛋白0.65~0.89 g/L。
所有患者頭顱CT、MRI正常。
1.3.2 癌性感覺(jué)性周圍神經(jīng)病(PSN)4例，亞急性起病，其中2例為亞急性感覺(jué)神經(jīng)病，主要表現(xiàn)為四肢遠(yuǎn)端對(duì)稱性手套、襪套樣淺感覺(jué)減退伴有麻木疼痛、肌無(wú)力癥狀;1例單純表現(xiàn)為頑固性神經(jīng)根痛;l例為感覺(jué)運(yùn)動(dòng)性混合型神經(jīng)病，表現(xiàn)為四肢遠(yuǎn)端感覺(jué)及運(yùn)動(dòng)障礙。
3例行肌電圖檢查，其中2例為神經(jīng)源性改變，1例為神經(jīng)源性并肌源性改變。
由于檢查設(shè)備有限均未做肌肉活檢。
1.3.3 Lambert-Eaton肌無(wú)力綜合征3例，2例亞急性起病，1例慢性起病，主要表現(xiàn)為四肢體近端及軀干無(wú)力，活動(dòng)后即有疲勞感 短暫連續(xù)用力后肌力反而暫時(shí)加強(qiáng)，腱反射減弱或消失。
1例伴有聲音嘶啞、吞咽困難。
3例患者均行肌電圖檢查，1例正常，2例顯示靜息電位低于正常，神經(jīng)重復(fù)低頻刺激時(shí)波幅遞減，高頻刺激波幅遞增，其中l(wèi)例合并肌源性損害。
上述病例新斯的明試驗(yàn)均陰性。
其中2例曾誤診為重癥肌無(wú)力，l例病程中曾服用激素、免疫抑制劑治療，癥狀稍有改善。
上述患者有2例手術(shù)后癥狀消失。
1.3.4 腦干腦炎、邊緣葉腦炎1例，亞急性起病，疲勞感明顯，頭痛頭暈，反應(yīng)遲鈍、近記憶力減退，言語(yǔ)增多、情緒不穩(wěn)，言語(yǔ)含糊不清、飲水嗆咳。
腦脊液檢查蛋白輕度升高。
1.3.5 多發(fā)性肌炎和皮肌炎1例，亞急性起病，四肢近端肌肉無(wú)力和輕度萎縮，關(guān)節(jié)肌肉壓痛，雙上肢皮膚發(fā)硬。
肌酶增高，肌電圖示肌源性受損。
1.3.6 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病1例，慢性起病，進(jìn)展性病程，四肢無(wú)力、肌萎縮、腱反射消失、肌束震顫。
肌電圖3段失神經(jīng)病變，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常。
曾誤診為肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)。
以上病例10例單獨(dú)出現(xiàn)，4例與其他綜合征同時(shí)或重疊出現(xiàn)，2例合并有內(nèi)分泌異常。
1.4 腫瘤來(lái)源 7例小細(xì)胞肺癌，4例卵巢癌，2例乳腺癌，1例淋巴瘤。
其中10例經(jīng)細(xì)胞病理學(xué)證實(shí)，4例經(jīng)輔助檢查(超聲、CT、PET-CT)證實(shí)。
2 結(jié)果
在明確腫瘤病灶后，9例行手術(shù)或放療、化療，治療后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀有一定程度改善，5例放棄治療自動(dòng)出院。
現(xiàn)已死亡12例，從發(fā)病到死亡時(shí)間為10個(gè)月至2年。
3 討論
神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征(PNS)為腫瘤在神經(jīng)系統(tǒng)的遠(yuǎn)隔效應(yīng)，其既非腫瘤直接侵犯壓迫及轉(zhuǎn)移所致,也不是腫瘤引起血管性疾病、惡病質(zhì)及各種治療致并發(fā)癥或副作用引起的神經(jīng)系統(tǒng)損害，為癌癥患者所獨(dú)有，隨癌癥患者生存期的延長(zhǎng)發(fā)病逐漸增多[2]。
其發(fā)病機(jī)制尚未闡明，可能與以下因素有關(guān)①腫瘤抗原同神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞表達(dá)的抗原有相似性，中樞神經(jīng)系統(tǒng)之炎性反應(yīng)可能是攻擊腫瘤抗原的抗體與神經(jīng)系統(tǒng)表達(dá)的抗原相互作用的結(jié)果，細(xì)胞和體液免疫可能共同參與致病過(guò)程[3];②惡性腫瘤引起的營(yíng)養(yǎng)障礙;③腫瘤分泌異常激素樣物質(zhì)，干擾神經(jīng)組織的正常代謝引起病變;④腫瘤患者機(jī)體免疫機(jī)能低下，繼發(fā)病毒感染[4]。
PNS可累及神經(jīng)系統(tǒng)的任何部位如腦、脊髓、周圍神經(jīng)、神經(jīng)-肌肉接頭和肌肉等[5]。
累及單一神經(jīng)或肌肉可出現(xiàn)單一臨床表現(xiàn)，廣泛累及中樞、周圍神經(jīng)或肌肉可表現(xiàn)多種臨床表現(xiàn)[6]。
常見(jiàn)的臨床類型有亞急性小腦變性、Lambert-Eaton肌無(wú)力綜合征、斜視眼陣攣-肌陣攣、邊緣系統(tǒng)腦病、腦脊髓炎、視網(wǎng)膜變性、僵人綜合征、周圍神經(jīng)病等。
PNS的癥狀和體征可發(fā)生在腫瘤發(fā)現(xiàn)之前、同時(shí)或之后，臨床表現(xiàn)因病變部位不同而異，其病程和嚴(yán)重程度與原發(fā)腫瘤的大小和生長(zhǎng)速度無(wú)相關(guān)性。
原發(fā)腫瘤以肺癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、淋巴瘤多見(jiàn)。
神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征僅發(fā)生于不到0.01%的腫瘤患者，臨床表現(xiàn)多樣且不典型，再加上多數(shù)患者的神經(jīng)系統(tǒng)受損害癥狀出現(xiàn)在原發(fā)癌腫癥狀不明顯時(shí) 所以臨床誤診率較高。
綜合上述病例并查閱文獻(xiàn)，提示臨床如遇中老年、慢性或亞急性起病、累及神經(jīng)系統(tǒng)一個(gè)或多個(gè)部位、進(jìn)行性發(fā)展、腦脊液及腦CT或腦MRI檢查無(wú)明顯異常，以單一病變不好解釋，臨床療效差的神經(jīng)功能缺損癥狀，應(yīng)高度懷疑此征。
需行全身詳細(xì)的體檢、影像學(xué)檢查、電生理檢查或腦脊液檢查、甚至活組織檢查，尤其是呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、女性生殖系統(tǒng)等，對(duì)少見(jiàn)的前列腺癌、膀胱癌等也不應(yīng)放松警惕，為根治提供條件。
若伴隨其他的瘤外綜合征如惡病質(zhì)、高鈣血癥、低血鉀、低血鈉等將有助于診斷。
對(duì)于腫瘤患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)征狀時(shí)，在排除癌腫的轉(zhuǎn)移和(或)浸潤(rùn)、藥物、營(yíng)養(yǎng)和放化療的影響時(shí)，應(yīng)考慮到該征。
近年來(lái)已發(fā)現(xiàn)許多血清中特異性神經(jīng)元抗體與某種副腫瘤綜合征相關(guān)：抗Yo抗體、抗Tr抗體與亞急性小腦變性，抗Hu抗與亞急性脊髓病、癌性周圍神經(jīng)病、亞急性小腦變性，抗 Ri抗體與副腫瘤性斜視眼陣攣-肌陣攣，抗 Amphiphysin抗體與僵人綜合征，抗Ma抗體與邊緣性腦炎。
目前自身抗體Hu抗體、Yo抗體、Ri抗體等已被認(rèn)為是PNS的標(biāo)記, 血清或腦脊液特異性自身抗體檢測(cè)有利于及早發(fā)現(xiàn)PNS, 其特異性較高,可為早期診斷提供依據(jù)，有條件的醫(yī)院可開(kāi)展此項(xiàng)檢查。
但據(jù)統(tǒng)計(jì)僅能在50%的患者血清中發(fā)現(xiàn)特異性神經(jīng)元抗體，所以血清中特異性神經(jīng)元抗體的缺乏不能作為排除診斷的標(biāo)準(zhǔn)[7]。
部分抗體對(duì)判斷腫瘤類型有一定意義，如抗-Yo抗體提示乳腺、卵巢等腫瘤，抗-Hu抗體提示小細(xì)胞肺癌，抗-Tr抗體提示何杰金病。
對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征的治療，目前尚無(wú)特異性方法。
文獻(xiàn)報(bào)道，約80%的患者于腫瘤確診前發(fā)生，約50%出現(xiàn)時(shí)原發(fā)腫瘤尚處于可根治階段，早期識(shí)別，早期發(fā)現(xiàn)，對(duì)原發(fā)癌腫切除、放療或化療，可部分或完全緩解癥狀，顯著提高患者的生存期。
腎上腺皮質(zhì)激素對(duì)部分患者可改善癥狀;靜脈注射免疫球蛋白及免疫抑制劑治療可能有效，部分患者用血漿置換可減少血清中抗體的濃度，但不能改變腦脊液中抗體濃度，療效不確定。
參 考 文 獻(xiàn)
[1] 陳永茂,宋利,李海華.神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征25例分析.國(guó)際腫瘤學(xué)雜志，2006，33：314.
[2] Julien Bogousslavsky,Marc Fisher.張祥建 呂佩源 郭宗成譯.神經(jīng)病學(xué).天津科學(xué)技術(shù)出版社 2004：567-575.
[3] 林盛 神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征的臨床表現(xiàn)分析 河北醫(yī)學(xué) 2009，15(12).
[4] 史玉泉.實(shí)用神經(jīng)病學(xué).3版.上�？茖W(xué)技術(shù)出版社,2004:1408-1411.
[5] 吳江,賈建平,崔麗英.神經(jīng)病學(xué),2010，2(8)：419.
[6] 劉步珍,劉新英.神經(jīng)副腫瘤綜合征17例臨床特點(diǎn)分析.山東醫(yī)藥,2006,46,1.
[7] 宋延民,唐北沙,龍莉莉,等.神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征34例臨床特點(diǎn)分析.腦與神經(jīng)疾病雜志,2006,14(6):81-82.
肺癌致內(nèi)分泌副腫瘤綜合征【3】
副腫瘤綜合征(paraneoplastic8yndrome，PNS)是指與原發(fā)腫瘤部位或者它的轉(zhuǎn)移灶和局部表現(xiàn)沒(méi)有直接關(guān)系的一系列癥狀和體征。
早在1956年，Guichard第一次將癌癥患者中發(fā)生的多發(fā)性神經(jīng)炎命名為副腫瘤綜合征。
現(xiàn)在PNS的概念被擴(kuò)大到包括潛在惡性腫瘤在內(nèi)的遠(yuǎn)隔效應(yīng)(remoteefects)。
在所有惡性腫瘤患者中，PNS發(fā)生率為1.0%—7.4%[1]，肺癌相關(guān)的副腫瘤綜合征相對(duì)較常見(jiàn)，以神經(jīng)肌肉系統(tǒng)副腫瘤綜合征、內(nèi)分泌副腫瘤綜合征、骨骼系統(tǒng)副腫瘤綜合征、皮膚副腫瘤綜合征、血液副腫瘤綜合征較為常見(jiàn)，其中有大量文章報(bào)道肺癌所致神經(jīng)肌肉系統(tǒng)副腫瘤綜合征，但肺癌所致內(nèi)分泌副腫瘤綜合征也較常見(jiàn)，且大量肺癌患者以此為首發(fā)癥狀，它對(duì)腫瘤組織有關(guān)的基本生物學(xué)特征的觀察提供了獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，因此腫瘤內(nèi)科醫(yī)生提高識(shí)別腫瘤副綜合征是非常必要的。
1 內(nèi)分泌副腫瘤綜合征的發(fā)病機(jī)制和病理改變
副腫瘤綜合癥的發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，它既不是由腫瘤的直接侵犯、壓迫和轉(zhuǎn)移所致，也不是因腫瘤引起感染、惡液質(zhì)、血管性疾病及各種治療如化療、放療的并發(fā)癥所致。
大部分證據(jù)支持副腫瘤綜合癥是一種自身免疫病。
自身免疫病的發(fā)病機(jī)制是腫瘤患者產(chǎn)生的抗體和腫瘤表現(xiàn)的抗原反應(yīng)，抗體對(duì)于腫瘤生長(zhǎng)可以有或者沒(méi)有反效應(yīng)，但是抗體和特異神經(jīng)細(xì)胞的抗原反應(yīng)引起神經(jīng)細(xì)胞功能障礙或死亡。
某些惡性腫瘤刺激異位激素分泌引起高血鈣、低血鈉和抗利尿激素增加，影響到神經(jīng)系統(tǒng)的代謝和營(yíng)養(yǎng)障礙，導(dǎo)致相應(yīng)的癥狀。
高血鈣的機(jī)制可能和骨髓受到腫瘤細(xì)胞的侵犯引起的骨質(zhì)溶解或和一種甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白(parathyroid hormone related protein，PTH—rP)的分泌有關(guān)，PTH—rP和PTH有很高的同源性，可以出現(xiàn)像PTH分泌過(guò)多的癥狀。
PTH—rP還可以增加腎小管的鈣吸收，減少磷的排泄，刺激1-α-羥化酶分泌，可以導(dǎo)致高血鈣[2]。
一些細(xì)胞因子如TNF，IL-6，IL-1α、IL-1β、TGFα、TGFβ的分泌也可能和血鈣過(guò)高有關(guān)[3]。
異常抗利尿激素分泌綜合征(syndrome of inappropriate antidiuretic hormone，SIADH)可能和抗利尿激素(antidiuretichomone，ADH)異位分泌，腫瘤或其產(chǎn)物刺激ADH樣物質(zhì)和ADH釋放因子的分泌有關(guān)。
低血糖癥的機(jī)制可能為：腫瘤細(xì)胞分泌胰島素樣物質(zhì);巨大腫瘤過(guò)度消耗葡萄糖;肝臟轉(zhuǎn)移瘤影響肝糖原的貯存與利用;對(duì)糖皮質(zhì)激素、生長(zhǎng)激素和高血糖素等糖代謝調(diào)節(jié)作用不明感等。
2 引起副腫瘤綜合征的肺部惡性腫瘤的組織學(xué)類型及腫瘤性內(nèi)分泌病變分類
引起副腫瘤綜合征的肺部惡性腫瘤的組織學(xué)類型主要包括小細(xì)胞肺癌(SCLC)、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、肉瘤樣癌和涎腺型癌，NSCLC包括鱗癌、腺癌、大細(xì)胞癌。
副腫瘤性內(nèi)分泌病變包括：腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)、抗利尿激素分泌不當(dāng)綜合征(syndrome of inappropriate antidiuretic hormone，SIADH)、低血糖癥及高鈣血癥。
較為常見(jiàn)的有腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)、抗利尿激素分泌不當(dāng)綜合征(SIADH)及高鈣血癥。
3 腫瘤性內(nèi)分泌病變的臨床表現(xiàn)及診斷標(biāo)準(zhǔn)
約60%的患者可以在惡性腫瘤癥狀出現(xiàn)前有副腫瘤綜合征的表現(xiàn)，大部分副腫瘤綜合征并不影響生活質(zhì)量，或者被腫瘤相關(guān)的癥狀的抗癌治療的副作用所掩蓋，真正對(duì)患者生活質(zhì)量構(gòu)成影響的副腫瘤綜合征不到所有癌癥的3%，它們的出現(xiàn)幾乎均預(yù)示預(yù)后不良[4]。
也有些PNS明顯的臨床癥狀可發(fā)生在原發(fā)腫瘤發(fā)現(xiàn)之前、之后或同時(shí)。
3.1 腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)。
腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)主要表現(xiàn)為肌痛、虛弱、肌無(wú)力和異常色素沉著也較常見(jiàn)。
常見(jiàn)的癥狀和體征包括滿月臉、水牛背、向心性肥胖、多血質(zhì)、皮膚粗糙、痤瘡、多毛癥、脫發(fā)、下腹、大腿及臀部紫紋、閉經(jīng)、性欲下降、陽(yáng)痿、骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、背痛、頭痛、疲勞乏力、尿鈣排出增加、尿路結(jié)石、低鈣性酸中毒、病理性骨折、精神癥狀和壓抑。
據(jù)王利軍的報(bào)道，有2例首發(fā)癥狀為腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)，均為小細(xì)胞肺癌，兩名患者均為男性，都有長(zhǎng)期吸煙史。
分別在肺癌確診前的1年及3年前出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)的臨床癥狀，如向心性肥胖、皮膚紫紋、頭暈、頭痛、高血壓、低血鉀和性欲減退至喪失。
且該2例患者均因腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)的癥狀多次反復(fù)就診[5]。
腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)的診斷主要結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查來(lái)確定。
實(shí)驗(yàn)室檢查包括測(cè)定24小時(shí)尿17-羥皮質(zhì)醇(17-OHCS，>20~25mg為陽(yáng)性)及小劑量地塞米松(每日2mg)抑制試驗(yàn)(本綜合癥陰性)，再加上患者伴發(fā)上述癥狀及體征診斷可確定;若皮質(zhì)功能受抑、興奮試驗(yàn)陰性，則更支持該診斷。
3.2 抗利尿激素分泌不當(dāng)綜合征(SIADH)。
異常抗利尿激素分泌綜合征是指各種原因所致抗利尿激素分泌過(guò)多，導(dǎo)致體液潴留，稀釋性低鈉血癥及尿鈉增多。
在SIADH患者中50%～70%的患者是腫瘤，是常見(jiàn)的導(dǎo)致SlADH的原因。
腫瘤是高ADH血癥的來(lái)源，以肺癌患者居多，最常見(jiàn)為小細(xì)胞肺癌。
據(jù)高曉方等一組數(shù)據(jù)報(bào)道，肺癌患者的SIADH發(fā)生率可以高達(dá)9.5%，患者出現(xiàn)頭痛、精神錯(cuò)亂、神經(jīng)反射亢進(jìn)、低血鈉、低血氯、低滲透壓、高抗利尿激素等[6]。
患者常有水中毒癥狀，出現(xiàn)乏力、嗜睡、昏迷、抽搐以及顱高壓為特征的腦病。
當(dāng)血鈉低于100mmol/L，腱反射減退或消失，有時(shí)出現(xiàn)延髓麻痹，或假麻痹綜合征，以及驚厥、昏迷，甚至死亡。
SIADH的診斷主要結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查來(lái)確定。
Schwartz和Bartter在1938年首次提出SIADH這個(gè)概念，診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：①低鈉血癥，血鈉<135mmol/L;②血漿滲透壓降低伴尿滲透壓升高，血漿滲透壓<280mmol/L，尿滲透壓大于血漿滲透壓;③尿鈉濃度>20mmol/L;④臨床無(wú)脫水和水腫;⑤心臟、腎臟、肝臟、腎上腺和甲狀腺功能正常。
3.3 高血鈣癥。
肺癌患者的高血鈣癥發(fā)生率可達(dá)10%，其中小細(xì)胞肺癌較少有高血鈣，而鱗癌則較少見(jiàn)[7]。
患者可因高血鈣而出現(xiàn)精神異常、認(rèn)知障礙、呼吸困難等癥狀[8]，腫瘤還可引起胃腸道功能紊亂，如惡心、嘔吐、厭食、乏力等。
血清鈣水平高于0.6mmoL/L就可以診斷為高血鈣。
3.4 低血糖。
腫瘤副綜合征的低血糖臨床表現(xiàn)與一般情況無(wú)明顯區(qū)別，如虛弱、頭暈、出汗，進(jìn)食后改善。
4 內(nèi)分泌副腫瘤綜合征的治療及預(yù)后
對(duì)于內(nèi)分泌副腫瘤綜合征一般無(wú)特殊治療，免疫抑制劑、免疫球蛋白、血漿交換等治療通常效果不佳。
其主要措施是治療原發(fā)病，切除腫瘤。
原發(fā)腫瘤切除或得到控制后PNS的癥狀可消失或逐漸緩解。
腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)處理：有效地抗腫瘤治療(特別是切除原發(fā)腫瘤)是腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)的最佳治療方法，如果腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)是晚期腫瘤的臨床表現(xiàn)之一，可給予姑息化放療，并積極對(duì)癥處理。
對(duì)于小細(xì)胞肺癌并腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)者，由于皮質(zhì)醇分泌增多使免疫功能減弱，到達(dá)炎癥區(qū)病灶的單核細(xì)胞減少，巨噬細(xì)胞對(duì)抗原的固定、吞噬和殺傷能力減弱;中性粒細(xì)胞向血管外炎癥區(qū)域的移動(dòng)減少，運(yùn)動(dòng)能力、吞噬作用也減弱。
化療后更容易發(fā)生機(jī)會(huì)感染，導(dǎo)致患者沒(méi)在化療中獲益就發(fā)生病情惡化。
(2)對(duì)于小細(xì)胞肺癌并庫(kù)欣綜合征者，一旦發(fā)生血液學(xué)毒性，應(yīng)及時(shí)給予廣譜抗生素。
該類患者預(yù)后較差，Ilias等認(rèn)為腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)是小細(xì)胞肺癌的一個(gè)預(yù)后不良指標(biāo)[9]。
SIADH的治療在控制原發(fā)腫瘤的基礎(chǔ)上糾正低鈉與水中毒、抑制ADH的異常分泌為主。
①首先是積極治療原發(fā)病，如肺癌患者首先行手術(shù)或化療。
�、趪�(yán)格限制水分的攝入，d24h攝入水的總量<800mL。
但在大劑量化療時(shí)應(yīng)權(quán)衡利弊，必要時(shí)需先處理低鈉血癥。
③對(duì)于持續(xù)2～5d的慢性低鈉血癥，不急于糾正低鈉血癥，因大腦已適應(yīng)低滲，如低鈉血癥糾正過(guò)快，可能導(dǎo)致脫髓鞘的危險(xiǎn);而對(duì)于48h之內(nèi)發(fā)生的急性低鈉血癥應(yīng)迅速糾正低鈉血癥，特別注意補(bǔ)鈉的速度不宜過(guò)快，及時(shí)監(jiān)測(cè)血尿電解質(zhì)和生命體征，避免出現(xiàn)肺水腫和心衰。
當(dāng)血鈉的濃度達(dá)130mmol/L應(yīng)停止輸入高鈉鹽水。
�、芩桉崂騽┤缢倌蚩梢种颇I小管對(duì)水、鈉的重吸收，從而抑制ADH的分泌，因此可用速尿1mg/kg。
⑤其他還有干擾ADH對(duì)腎臟作用的藥物，如去甲金霉素及非肽類ADHV2受體拮抗劑OPC31260等，但目前這些藥物并不作為常規(guī)使用[10]。
氨羥二磷酸二鈉是治療高血鈣的有效藥物，有效率達(dá)90%，藥效持續(xù)3—4周。
肺惡性腫瘤伴有PNS經(jīng)常意味著預(yù)后不良，患者的生存率和PNS的類型也有關(guān)系。
對(duì)于腫瘤內(nèi)科及呼吸科醫(yī)生來(lái)說(shuō)，PNS或者腫瘤的遠(yuǎn)隔效應(yīng)在患的診斷評(píng)估和療效判斷中具有實(shí)踐意義，對(duì)于更好地解肺部腫瘤的生物學(xué)特征也有重要的理論意義。
參考文獻(xiàn)
[1] GuIya AJ.Neurologic paraneoplastic syndromes with neurotologic manifestations.Laryngoscope，1993，103：754-761
[2] Papadakis V， Vlachopapadopoulou EA，Levine L Rhabdoid tumor of the kidney with humoral hypercalcemia and parathyroid hormone-related protein production.Med Pediatr 0ncol， 1995，241133-136
[3] MundyGR，GuiseTA.Hypercalcemia of m alignancy.Am J Med，1997，103：134-135
[4] Rudnicki S，Dalmau J. Paraneoplastic syndromes of the spinal cord，nerve and muscle.Muscle Nerve.2000，23：1800.1818
[5] 王利軍.小細(xì)胞肺癌并庫(kù)欣綜合征2例[期刊論文]中國(guó)鄉(xiāng)村醫(yī)藥，2011,18(6)：63
[6] 高曉方，胡光榮，程相鐸，梅海豫.副癌綜合征為肺癌首發(fā)癥狀62例臨床分析.臨床軍醫(yī)雜志,2006,34(3)：293-294
[7] 孫燕，石遠(yuǎn)凱，等.臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè)第5版,2007:790
[8] Smimov M，Topilow A，Govil S，et a1. Squamous cell carcinoma of the thymid Endocrinologist，2004，14：38-42
[9] Ilias I，Torpy DJ，Pacak K，et a1.Cushing’S syndrome due to ectopic corticotropin secretion：twenty years’experience at the National Institutes of Health[J].J Clin Endocrinol Metab，2005，90(8)：4955-4962
[10] 閆朝麗，皇甫建.以低鈉血癥為首發(fā)癥狀的肺癌三例臨床分析.中華腫瘤防治雜志,2008,15(11)：864-8651.
【副腫瘤綜合征臨床】相關(guān)文章：
小兒上氣道咳嗽綜合征的臨床觀察10-05
甲狀腺腫瘤臨床醫(yī)學(xué)論文10-08
腫瘤學(xué)醫(yī)學(xué)生臨床思維能力的培養(yǎng)論文10-08
腫瘤標(biāo)志物檢驗(yàn)胃癌與病理檢查的臨床價(jià)值分析10-05